Fachthema

Höhepunkte aus der Late-Breaking Abstract Session

Jatros, 13.09.2018

Bericht:
Dr. Ine Schmale
Quelle:
23. Kongress der European Hematology Association (EHA), 14.–17. Juni 2018, Stockholm

Onkologie | Hämatologie

Ein Fokus der Hämatologie liegt im Bereich der molekularen Forschung bezüglich der Pathogenese hämatologischer Erkrankungen, neuer Therapieoptionen und des Überkommens von Resistenzmechanismen. In der Late-Breaking Abstract Session der Jahresversammlung der European Hematology Association (EHA) wurden Forschungsarbeiten zu den molekularbiologischen Hintergründen der Ibrutinib-Resistenz, den Treibern der klonalen Hämatopoese nach allogener Stammzelltransplantation und der Therapie seltener Erkrankungen wie der paroxysmalen nächtlichen Hämoglobinurie (PNH) gewürdigt.

Resistenzmechanismen gegen Ibrutinib-Therapie

In der internationalen retrospektiven Studie ERIC zur Resistenzentwicklung unter Ibrutinib wurden die Daten von 22 unter Ibrutinib rezidivierten und 32 ansprechenden Patienten mit chronischer lymphatischer Leukämie (CLL) ausgewertet.1 Untersucht wurde insbesondere die Prävalenz von BTK und PLCG2-Mutationen bei rezidivierenden CLL-Patienten im Praxisalltag. Die Studienteilnehmer waren im Median 68 Jahre alt, häufiger männlich und hatten mehrheitlich ≥2 Therapielinien erhalten. Bei einem Drittel der Patienten wurde eine 17p-Deletion, bei einem Drittel eine TP53-Mutation und bei mehr als zwei Dritteln der Patienten ein unmutierter IGHV-Status festgestellt. Patienten mit Rezidiv wurden median 19 Monate und Patienten mit dauerhaftem Ansprechen 35,5 Monate mit Ibrutinib behandelt.
Etwa 50% der Patienten mit Rezidiv unter Ibrutinib wiesen eine BTKC481S/R-Mutation auf. PLCG2-Mutationen waren insgesamt selten und alle drei Fälle der Rezidive mit PLCG2-Mutation waren auch Träger einer BTKC481S/R-Mutation. Die Ergebnisse weisen auf das Wachsen diverser resistenter Klone unter Behandlung mit Ibrutinib hin. Resistenzmechanismen bei Rezidiv ohne Vorhandensein von BTK/ PLCG2-Mutationen müssen weiterhin untersucht werden, erklärte Lydia Scarfò von der Universität Vita-Salute San Raffaele, Mailand.

Klonale Hämatopoese nach allogener Stammzelltransplantation

Die klonale Hämatopoese von unbestimmtem Potenzial (CHiP) ist eine Entität, bei der somatische Mutationen in Blutoder Knochenmarkzellen nachgewiesen werden, aber keine weiteren Kriterien für eine hämatologische Neoplasie erfüllt sind.2 Mit dem Alter steigt die Inzidenz von hämatologischen Neoplasien an, ebenso wie das Risiko für kardiovaskuläre Erkrankungen, die möglicherweise mit CHiP einhergehen.3 Da bei gewissen hämatologischen Erkrankungen häufiger eine allogene Transplantation durchgeführt wird, untersuchte die von Steffen Böttcher vom Universitätsspital Zürich präsentierte Studie, inwieweit sich die Hämatopoese bei Spendern und Empfängern nach allogener Transplantation langfristig entwickelt.4 Mit einer medianen Nachbeobachtungszeit von 16 Jahren (Spanne 10–33 Jahre) wurden mithilfe von „next generation sequencing“ (NGS) die Granulozyten-DNA und Mutationen der Granulozyten, Monozyten, B- und T-Zellen untersucht sowie eine Sanger-Sequenzierung von CD34- positiven Erythrozyten durchgeführt und die Telomerlänge in Granulozyten von Patienten analysiert, die eine allogene Transplantation erhalten hatten.
Es wurden 44 validierte Mutationen bei Spendern und Empfängern identifiziert. Die häufigsten Mutationen, die etwa 50% der Fälle ausmachten, wurden auf den Genen DNMT3a und TET2 beobachtet. CHiP wurde bei 31% der gesamten Studienkohorte, bei 24,4% der Spender und 37,7% der Empfänger, festgestellt. Eine vom Spender übertragene CHiP wurde mit 11,1% konkordanter Spender-Empfänger- Paare relativ häufig beobachtet. Im Allgemeinen wurde auch ein Zusammenhang zwischen CHiP und dem Langzeitüberleben gesehen.
Die Untersuchungen zur Biologie der hämatopoetischen Stammzellen und Vorläuferzellen zeigten, dass die Frequenz der durch CHiP beeinflussten Allelvarianten bei Spendern und Empfängern nicht unterschiedlich war. Spender-übertragene Blutzellklone breiteten sich bei den Empfängern moderat verglichen mit der Entwicklung bei den Spendern aus. Die Evidenz für eine Klonevolution, wenn auch häufig von nicht verwandten Klonen, erfolgte regelhaft. Die Telomerlänge war bei Vorliegen von CHiP nicht kürzer als bei Vergleichspersonen ohne CHiP.

Ravulizumab ist wirksamerer Komplement-Inhibitor

Die paroxysmale nächtliche Hämoglobinurie (PNH) ist eine seltene, erworbene hämatologische Erkrankung mit sehr variabler klinischer Ausprägung. Charakteristisch sind eine intravasale Hämolyse, eine Thrombophilie mit der Neigung zu Thrombosen in typischer und atypischer Lokalisation sowie eine Zytopenie, die in ihrer Ausprägung von einer milden, subklinischen Zytopenie bis hin zu einer aplastischen Anämie reichen kann. Ursache der PNH ist eine erworbene somatische Mutation im PIG-A-Gen auf Ebene der pluripotenten hämatopoetischen Stammzelle des Knochenmarks.5
Der C5-Inhibitor Eculizumab ist die derzeit einzige zugelassene Medikation für die Behandlung der PNH. Einige Patienten verlieren allerdings während des zugelassenen 2-wöchigen Dosierungsintervalls die C5-Inhibition, was zur Durchbruchshämolyse, zu PNH-bezogenen Symptomen und zum Thromboserisiko führen kann. Ravulizumab (ALXN1210) ist ein neuer C5-Inhibitor mit einer höheren C5- Affinität und einer ungefähr 4-fach verlängerten Halbwertszeit verglichen mit Eculizumab. In der von Jong Wook Lee, The Catholic University of Korea, Seoul, präsentierten Phase-III-Studie wurden die Wirksamkeit und Sicherheit von Ravulizumab und Eculizumab bei erwachsenen Patienten ohne vorherige Komplement- Inhibitor-Behandlung verglichen.6
Insgesamt erhielten 246 Patienten randomisiert Ravulizumab oder Eculizumab. Die Studie erreichte das primäre Studienziel, eine statistisch signifikante Nichtunterlegenheit von Ravulizumab gegenüber Eculizumab bezüglich der koprimären Endpunkte Transfusionsunabhängigkeit und LDH-Normalisierung. Auch in den vier sekundären Wirksamkeitsendpunkten LDH-Unterschied, FACIT-Fatigue, Durchbruchshämolyse und Hämoglobin-Stabilisierung war Ravulizumab nicht unterlegen. Der Anteil an Patienten mit Durchbruchshämolyse war unter Eculizumab um mehr als das 2,5-Fache gegenüber Ravulizumab erhöht (10,7% vs. 4,0%; p=0,0558). Bezüglich der LDH-Normalisierung im Verlauf der Therapie zeigten sich ein numerisch größerer Anteil an Patienten mit normalisiertem LDH unter Ravulizumab sowie ein schnelleres Erreichen der LDH-Normalisierung. Mit der Dosierung von Ravulizumab einmal alle 8 Wochen wurde eine anhaltende Komplement- Inhibition über die komplette 26-wöchige Therapieperiode erreicht. Die Sicherheit war in beiden Studienarmen vergleichbar.

Literatur: