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Höhepunkte aus der Late-Breaking Abstract Session

<p class="article-intro">Ein Fokus der Hämatologie liegt im Bereich der molekularen Forschung bezüglich der Pathogenese hämatologischer Erkrankungen, neuer Therapieoptionen und des Überkommens von Resistenzmechanismen. In der Late-Breaking Abstract Session der Jahresversammlung der European Hematology Association (EHA) wurden Forschungsarbeiten zu den molekularbiologischen Hintergründen der Ibrutinib-Resistenz, den Treibern der klonalen Hämatopoese nach allogener Stammzelltransplantation und der Therapie seltener Erkrankungen wie der paroxysmalen nächtlichen Hämoglobinurie (PNH) gewürdigt.</p> <hr /> <p class="article-content"><h2>Resistenzmechanismen gegen Ibrutinib-Therapie</h2> <p>In der internationalen retrospektiven Studie ERIC zur Resistenzentwicklung unter Ibrutinib wurden die Daten von 22 unter Ibrutinib rezidivierten und 32 ansprechenden Patienten mit chronischer lymphatischer Leuk&auml;mie (CLL) ausgewertet.<sup>1</sup> Untersucht wurde insbesondere die Pr&auml;valenz von <em>BTK</em> und <em>PLCG2</em>-Mutationen bei rezidivierenden CLL-Patienten im Praxisalltag. Die Studienteilnehmer waren im Median 68 Jahre alt, h&auml;ufiger m&auml;nnlich und hatten mehrheitlich &ge;2 Therapielinien erhalten. Bei einem Drittel der Patienten wurde eine 17p-Deletion, bei einem Drittel eine <em>TP53</em>-Mutation und bei mehr als zwei Dritteln der Patienten ein unmutierter <em>IGHV</em>-Status festgestellt. Patienten mit Rezidiv wurden median 19 Monate und Patienten mit dauerhaftem Ansprechen 35,5 Monate mit Ibrutinib behandelt.<br /> Etwa 50 % der Patienten mit Rezidiv unter Ibrutinib wiesen eine <em>BTK</em><sup>C481S/R</sup>-Mutation auf. <em>PLCG2</em>-Mutationen waren insgesamt selten und alle drei F&auml;lle der Rezidive mit <em>PLCG2</em>-Mutation waren auch Tr&auml;ger einer <em>BTKC</em><sup>481S/R</sup>-Mutation. Die Ergebnisse weisen auf das Wachsen diverser resistenter Klone unter Behandlung mit Ibrutinib hin. Resistenzmechanismen bei Rezidiv ohne Vorhandensein von <em>BTK/ PLCG2</em>-Mutationen m&uuml;ssen weiterhin untersucht werden, erkl&auml;rte Lydia Scarf&ograve; von der Universit&auml;t Vita-Salute San Raffaele, Mailand.</p> <h2>Klonale H&auml;matopoese nach allogener Stammzelltransplantation</h2> <p>Die klonale H&auml;matopoese von unbestimmtem Potenzial (CHiP) ist eine Entit&auml;t, bei der somatische Mutationen in Blutoder Knochenmarkzellen nachgewiesen werden, aber keine weiteren Kriterien f&uuml;r eine h&auml;matologische Neoplasie erf&uuml;llt sind.<sup>2</sup> Mit dem Alter steigt die Inzidenz von h&auml;matologischen Neoplasien an, ebenso wie das Risiko f&uuml;r kardiovaskul&auml;re Erkrankungen, die m&ouml;glicherweise mit CHiP einhergehen.<sup>3</sup> Da bei gewissen h&auml;matologischen Erkrankungen h&auml;ufiger eine allogene Transplantation durchgef&uuml;hrt wird, untersuchte die von Steffen B&ouml;ttcher vom Universit&auml;tsspital Z&uuml;rich pr&auml;sentierte Studie, inwieweit sich die H&auml;matopoese bei Spendern und Empf&auml;ngern nach allogener Transplantation langfristig entwickelt.<sup>4</sup> Mit einer medianen Nachbeobachtungszeit von 16 Jahren (Spanne 10&ndash;33 Jahre) wurden mithilfe von &bdquo;next generation sequencing&ldquo; (NGS) die Granulozyten-DNA und Mutationen der Granulozyten, Monozyten, B- und T-Zellen untersucht sowie eine Sanger-Sequenzierung von CD34- positiven Erythrozyten durchgef&uuml;hrt und die Telomerl&auml;nge in Granulozyten von Patienten analysiert, die eine allogene Transplantation erhalten hatten.<br /> Es wurden 44 validierte Mutationen bei Spendern und Empf&auml;ngern identifiziert. Die h&auml;ufigsten Mutationen, die etwa 50 % der F&auml;lle ausmachten, wurden auf den Genen <em>DNMT3a</em> und <em>TET2</em> beobachtet. CHiP wurde bei 31 % der gesamten Studienkohorte, bei 24,4 % der Spender und 37,7 % der Empf&auml;nger, festgestellt. Eine vom Spender &uuml;bertragene CHiP wurde mit 11,1 % konkordanter Spender-Empf&auml;nger- Paare relativ h&auml;ufig beobachtet. Im Allgemeinen wurde auch ein Zusammenhang zwischen CHiP und dem Langzeit&uuml;berleben gesehen.<br /> Die Untersuchungen zur Biologie der h&auml;matopoetischen Stammzellen und Vorl&auml;uferzellen zeigten, dass die Frequenz der durch CHiP beeinflussten Allelvarianten bei Spendern und Empf&auml;ngern nicht unterschiedlich war. Spender-&uuml;bertragene Blutzellklone breiteten sich bei den Empf&auml;ngern moderat verglichen mit der Entwicklung bei den Spendern aus. Die Evidenz f&uuml;r eine Klonevolution, wenn auch h&auml;ufig von nicht verwandten Klonen, erfolgte regelhaft. Die Telomerl&auml;nge war bei Vorliegen von CHiP nicht k&uuml;rzer als bei Vergleichspersonen ohne CHiP.</p> <h2>Ravulizumab ist wirksamerer Komplement-Inhibitor</h2> <p>Die paroxysmale n&auml;chtliche H&auml;moglobinurie (PNH) ist eine seltene, erworbene h&auml;matologische Erkrankung mit sehr variabler klinischer Auspr&auml;gung. Charakteristisch sind eine intravasale H&auml;molyse, eine Thrombophilie mit der Neigung zu Thrombosen in typischer und atypischer Lokalisation sowie eine Zytopenie, die in ihrer Auspr&auml;gung von einer milden, subklinischen Zytopenie bis hin zu einer aplastischen An&auml;mie reichen kann. Ursache der PNH ist eine erworbene somatische Mutation im PIG-A-Gen auf Ebene der pluripotenten h&auml;matopoetischen Stammzelle des Knochenmarks.<sup>5</sup><br /> Der C5-Inhibitor Eculizumab ist die derzeit einzige zugelassene Medikation f&uuml;r die Behandlung der PNH. Einige Patienten verlieren allerdings w&auml;hrend des zugelassenen 2-w&ouml;chigen Dosierungsintervalls die C5-Inhibition, was zur Durchbruchsh&auml;molyse, zu PNH-bezogenen Symptomen und zum Thromboserisiko f&uuml;hren kann. Ravulizumab (ALXN1210) ist ein neuer C5-Inhibitor mit einer h&ouml;heren C5- Affinit&auml;t und einer ungef&auml;hr 4-fach verl&auml;ngerten Halbwertszeit verglichen mit Eculizumab. In der von Jong Wook Lee, The Catholic University of Korea, Seoul, pr&auml;sentierten Phase-III-Studie wurden die Wirksamkeit und Sicherheit von Ravulizumab und Eculizumab bei erwachsenen Patienten ohne vorherige Komplement- Inhibitor-Behandlung verglichen.<sup>6</sup><br /> Insgesamt erhielten 246 Patienten randomisiert Ravulizumab oder Eculizumab. Die Studie erreichte das prim&auml;re Studienziel, eine statistisch signifikante Nichtunterlegenheit von Ravulizumab gegen&uuml;ber Eculizumab bez&uuml;glich der koprim&auml;ren Endpunkte Transfusionsunabh&auml;ngigkeit und LDH-Normalisierung. Auch in den vier sekund&auml;ren Wirksamkeitsendpunkten LDH-Unterschied, FACIT-Fatigue, Durchbruchsh&auml;molyse und H&auml;moglobin-Stabilisierung war Ravulizumab nicht unterlegen. Der Anteil an Patienten mit Durchbruchsh&auml;molyse war unter Eculizumab um mehr als das 2,5-Fache gegen&uuml;ber Ravulizumab erh&ouml;ht (10,7 % vs. 4,0 % ; p=0,0558). Bez&uuml;glich der LDH-Normalisierung im Verlauf der Therapie zeigten sich ein numerisch gr&ouml;&szlig;erer Anteil an Patienten mit normalisiertem LDH unter Ravulizumab sowie ein schnelleres Erreichen der LDH-Normalisierung. Mit der Dosierung von Ravulizumab einmal alle 8 Wochen wurde eine anhaltende Komplement- Inhibition &uuml;ber die komplette 26-w&ouml;chige Therapieperiode erreicht. Die Sicherheit war in beiden Studienarmen vergleichbar.</p></p> <p class="article-quelle">Quelle: 23. Kongress der European Hematology Association (EHA), 14.–17. Juni 2018, Stockholm </p> <p class="article-footer"> <a class="literatur" data-toggle="collapse" href="#collapseLiteratur" aria-expanded="false" aria-controls="collapseLiteratur" >Literatur</a> <div class="collapse" id="collapseLiteratur"> <p><strong>1</strong> Scarf&ograve; L et al.: Half of chronic lymphocytic leukemia patients relapsing under ibrutinib carry BTK and PLCG2 mutations: a European Research Initiative on CLL (ERIC) realworld- study. EHA 2018, Abstr. #LB2601 <strong>2</strong> Jaiswal S et al.: Age-related clonal hematopoiesis associated with adverse outcomes. N Engl J Med 2014; 371: 2488-98 <strong>3</strong> Jaiswal S et al.: Clonal hematopoiesis and risk of atherosclerotic cardiovascular disease. N Engl J Med 2017; 377: 111-21 <strong>4</strong> Boettcher S et al.: Clonal hematopoiesis: longterm follow-up in donors and recipients of related allogeneic hematopoietic stem cell transplantation. EHA 2018, Abstr. #LB2605 <strong>5</strong> Schuber J et al.: Onkopedia-Leitlinien &bdquo;Paroxysmale n&auml;chtliche H&auml;moglobinurie (PNH)&ldquo;. Stand: November 2017 <strong>6</strong> Lee J W et al.: Results from a phase 3, multicenter, noninferiority study of ravulizumab (ALXN1210) versus eculizumab in adult patients with PNH naive to complement inhibitors. EHA 2018, Abstr. #LB2603</p> </div> </p>
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