Fachthema

Hepatitis C und hepatozelluläres Karzinom

Leading Opinions, 30.08.2018

Autor:
PD Dr. med. Matthias Pinter, PhD
Abteilung für Gastroenterologie und Hepatologie
Universitätsklinik für Innere Medizin III
Medizinische Universität Wien
E-Mail: matthias.pinter@meduniwien.ac.at

Hepatologie | Infektiologie | Onkologie

Das hepatozelluläre Karzinom (HCC) ist der fünfthäufigste maligne Tumor und die zweithäufigste Ursache für krebsbedingte Todesfälle weltweit.1 Neben der chronischen Hepatitis-B-Infektion und Alkoholabusus gehört die chronische Hepatitis-C-Virus(HCV)-Infektion zu den wichtigsten Risikofaktoren für die Entstehung eines HCC. Schätzungen zufolge sind etwa 3% der Weltbevölkerung mit HCV chronisch infiziert (WHO, www.who.int).

HCV und HCC-Risiko

Die Hauptrolle des HCV in der HCC-Entstehung liegt im Schaffen einer entzündlichen und fibrotischen Mikroumgebung, die schliesslich als kanzerogenes Milieu dient.2, 3 Bei Personen mit chronischer HCV-Infektion steigt das Risiko, ein HCC zu entwickeln, mit zunehmender Schwere der Leberfibrose an. Die jährliche Inzidenz beträgt bei Patienten mit Zirrhose, dem Endstadium der Fibrose, etwa 1–7%.4, 5 Neben der durch die chronische HCV-Infektion begünstigten Progression der Leberfibrose dürften bestimmte HCV-Proteine auch direkte karzinogene Effekte aufweisen, was wiederum die Entstehung eines HCC fördert.2, 3
Eine erfolgreiche HCV-Therapie eliminiert das HCC-Risiko nicht gänzlich. So haben insbesondere Patienten mit fortgeschrittener Fibrose trotz HCV-Eradikation ein weiterhin erhöhtes Risiko, ein HCC zu entwickeln.6 Deshalb wird von den europäischen Leitlinien bei Patienten mit fortgeschrittener Fibrose (F3) oder Zirrhose trotz erfolgreicher HCV-Therapie ein HCC-Screening mittels Ultraschall alle 6 Monate empfohlen.7

DAA-Therapie und HCC

Mit der Entwicklung der neuen, hocheffektiven HCV-Therapien («direct-acting antivirals», DAA), die nun die Inter­feron­(IFN)-basierten Regime ersetzen, ist grundsätzlich mit einem Rückgang der HCV-assoziierten HCC zu rechnen.8 Diese ermöglichen eine dauerhafte Heilung («sustained virological response», SVR) bei der überwiegenden Mehrheit der HCV-Patien- ten, unabhängig vom Virusgenotyp und trotz zugrunde liegender Leberzirrhose.9
Laut aktuellen Kohortenstudien war jedoch das Vorliegen eines aktiven HCC mit einer höheren Rate an HCV-Therapieversagern assoziiert, während eine DAA-­Therapie nach kurativer HCC-Therapie in exzellenten Heilungsraten resultierte. Als mögliche Gründe für das höhere Therapieversagen bei HCC-Patienten wurde unter anderem diskutiert, dass das HCV in ­Tumorzellen für DAA aufgrund der ver­änderten Tumorblutversorgung, insbesondere nach lokal-ablativer Therapie, weniger zugänglich sein könnte. Auch HCC-bedingte Veränderungen von Immun­prozessen in der Leber könnten dazu beitragen.10, 11
Überraschenderweise wurde auch in mehreren Studien eine mögliche Assoziation zwischen DAA-Therapie und einem erhöhten Risiko für HCC-Entstehung und -Rezidiv berichtet. Diese Studien waren allerdings zumeist unterpowerte, retro­spektive Auswertungen mit heterogenem Patientenkollektiv und kurzer Nachbe-obachtungszeit.12–15 Als mögliche Erklärungen für ein potenziell erhöhtes HCC-Risiko nach DAA-Therapie wurden unter anderem Effekte auf die Immunmikroumgebung und die Aktivierung von Regenerationsprozessen nach erfolgreicher Virus­elimination diskutiert. Demnach soll es im Rahmen der chronischen HCV-Infektion zur Ausbildung einer Art Immunsurveillance – vermittelt durch eine unspezifische T-Zell-Antwort und natürliche Killerzellen – kommen, die das Wachstum von (prä-)malignen Zellen verhindert. Durch eine rasche Viruselimination könnte es – so die Theorie – zum Wegfall dieser Immunsurveillance kommen, was wiederum die HCC-Entstehung bzw. Rezidive begünstigen könnte (Abb. 1). Auch die Aktivierung von Regenerationsmechanismen durch die Heilung der Inflammation nach erfolgreicher HCV-Therapie könnte das Wachstum von prämalignen Läsionen fördern.16, 17
Daten zweier erst kürzlich veröffent-lichter Arbeiten konnten nun in grossen HCV-Kohorten zeigen, dass Patienten, die mit DAA behandelt wurden, eine höhere Rate an HCC-Risikofaktoren (höheres Alter, Diabetes, weiter fortgeschrittene Zirrhose) aufwiesen als IFN-behandelte Patienten. Nach entsprechender Berücksichtigung dieser Faktoren konnte kein Unterschied in der HCC-Inzidenz zwischen DAA- und IFN-basierten Therapien gezeigt werden. Eine erfolgreiche Heilung – egal ob durch DAA oder IFN – war jedenfalls mit einer signifikanten Reduktion des HCC-Risikos assoziiert.18, 19 Auch zwei kürzlich veröffentlichte Metaanalysen, die HCC-Risikofaktoren (z.B. Alter, Zirrhosestadium) bzw. die Beobachtungsdauer berücksichtigt haben, konnten kein erhöhtes Risiko für De-novo-HCC bzw. HCC-Rezidive nach DAA-Therapie im Vergleich zu IFN be-obachten.20, 21
Somit könnten die in früheren Studien berichteten höheren HCC-Inzidenz- und -Rezidivraten nach DAA-Therapie – neben den bereits erwähnten Einschränkungen im Studiendesign – einerseits auf die geringere Anzahl von Baseline-HCC-Risikofaktoren bei IFN-behandelten Personen und andererseits auf ein Selektionsbias (DAA wurden bei Patienten mit höherem HCC-Risiko verwendet) zurückgeführt werden.

Fazit

Entsprechend den Daten aus grossen Kohortenstudien und Metaanalysen ist durch die Anwendung von DAA nicht mit einem erhöhten Risiko für De-novo-HCC oder HCC-Rezidive im Vergleich zu IFN-basierten ­Regimen zu rechnen. Vielmehr ist das Erreichen einer dauerhaften Heilung von der HCV-Infektion mit einem deutlich geringeren ­HCC-Risiko assoziiert. Ob DAA die HCC-Entstehung bei bestimmten Patienten mit ohnehin erhöhtem HCC-Risiko (z.B. fortgeschrittene Fibrose und aktivierte Neoangio­genese) begünstigen können, ist nicht gänzlich auszuschliessen, bedarf jedoch weiterer Unter­suchungen.22 Ob aktive HCC mit einer geringeren HCV-­Heilungsrate ­assoziiert sind, muss ebenfalls noch weiter ­untersucht werden.

Literatur: