Fachthema

SGK-Jahrestagung 2018

Neuigkeiten in der Atherosklerosetherapie

Leading Opinions, 30.08.2018

Autor:
Regina Scharf, MPH
Medizinjournalistin
Quelle:
SGK-Jahrestagung, 6.–8. Juni 2018, Basel

Kardiologie & Gefäßmedizin | Allgemeinmedizin

Während die Strategie des «the lower, the better» beim LDL-C auch unter PCSK9-Inhibition Gültigkeit besitzt, führte die Anhebung des HDL-C nicht zu der erhofften kardiovaskulären Protektion. Ein neuer, vielversprechender Ansatz in der Atherosklerosetherapie scheint die antiinflammatorische Behandlung zu sein.

Die nahezu lineare Beziehung zwischen dem Serum-LDL-Cholesterin (LDL-C) und dem kardiovaskulären Risiko hat die Strategie des «the lower, the better» in der Behandlung der Hypercholesterinämie geprägt. Ob das kardiovaskuläre (CV) Risiko weiter abnimmt, wenn das LDL-C mittels PCSK9-Inhibitoren (PCSK9-I) über die unter Statintherapie erzielten Werte hinaus gesenkt wird, diese Frage sollten die beiden grossen Outcome-Studien FOURIER und ODYSSEY beantworten.1, 2
Das Proprotein PCSK9 bindet an LDL-C-Rezeptoren in der Leber und führt zu deren Abbau. Dadurch stehen weniger LDL-Rezeptoren zur Verfügung, die zirkulierendes LDL-C binden können. PCSK9-I verhindern diesen Vorgang und senken dadurch den LDL-C-Spiegel im Blut. In der Schweiz sind mit Evolocumab (Repatha®) und Alirocumab (Praluent®) aktuell zwei monoklonale Antikörper gegen PCSK9 zugelassen.
Die FOURIER-Outcome-Studie untersuchte mehr als 27 000 Patienten mit stabiler koronarer Herzerkrankung (CAD), die unter Statintherapie ein LDL-C >1,8mmol/l aufwiesen. Nach der Randomisierung erhielten die Patienten entweder alle 2 Wochen 140mg Evolocumab s.c. oder ein Placebo. Wie die Ergebnisse nach 48 Wochen zeigten, wurde das LDL-C im Vergleich zu Placebo in der Interventionsgruppe um 60% von 2,4mmol/l auf 0,8mmol/l reduziert. Das relative Risiko für das Eintreten des primären Endpunkts, der sich aus CV Tod, Myokardinfarkt, Schlaganfall und Hospitalisation infolge instabiler Angina oder koronarer Revaskularisation zusammensetzte, konnte unter Evolocumab ebenfalls signifikant reduziert werden (HR: 0,85; 95% CI: 0,79–0,92; p<0,001).1 «Damit wurde der Beweis erbracht, dass LDL-C-Werte <1,8mmol/l mit einer Abnahme harter klinischer Endpunkte assoziiert sind», sagte Prof. Dr. med. Christian Müller vom Universitätsspital Basel. Allerdings haben die kardiale und die Gesamtmortalität unter Evolocumab nicht abgenommen, was zu anhaltenden Diskussionen geführt habe.
Während die FOURIER-Studie gleichzeitig mit der Präsentation der Ergebnisse am ACC-Kongress im März 2017 publiziert wurde, befindet sich die ODYSSEY-Studie noch im Reviewprozess des «New England Journal of Medicine». Einige Daten wurden jedoch bereits am ACC-Kongress 2018 vorgestellt. Die ODYSSEY-OUTCOMES- Studie schloss Patienten nach einem akuten Koronarsyndrom (ACS) ein, deren LDL-C-Werte trotz intensiver oder maximal tolerierter Statindosis >1,8mmol/l lagen.2 Als Therapieziel wurde ein LDL-C von 0,65–1,3mmol/l definiert. Dementsprechend wurde die Alirocumab-Dosis auftitriert oder die Patienten wurden (verblindet) auf die Behandlung mit Placebo umgestellt. «Was den primären Endpunkt betrifft, deuten die bisher bekannten Ergebnisse auf einen vergleichbaren Behandlungseffekt hin wie unter Evolocumab», sagte Müller. Im Unterschied zur FOURIER-Studie wurde in der ODYSSEY-Studie eine Abnahme der Gesamtmortalität beobachtet. Die Häufigkeit unerwünschter Wirkungen war in beiden Studien in den Interventionsgruppen vergleichbar mit Placebo.

CETP-Inhibition: nur für bestimmte Patienten?

Neben der LDL-C-Hypothese gibt es die Hypothese, dass ein hohes HDL-C mit einem niedrigeren CV Risiko assoziiert ist. Aus genetischen Studien weiss man, dass Personen mit einer niedrigen Aktivität des Cholesterin-Ester-Transfer-Proteins CETP) von Geburt an höhere HDL-C-Werte und ein niedrigeres CV Risiko aufweisen.3 Die Annahme, dass die Inhibierung von CETP zu einem Anstieg des HDL-C führt und konsekutiv das LDL-C-Level senkt, konnte in Studien mit den CETP-Inhibitoren Torcetrapib, Dalcetrapib, Anacetrapib und Evacetrapib bestätigt werden. Allerdings war der Einfluss der CETP-Inhibitoren auf die Lipide sehr unterschiedlich ausgeprägt.
Die Ergebnisse der klinischen Outcome-Studien zur CV Sekundärprävention mit über 70 000 Patienten führten dann aber zur Enttäuschung. Die ILLUMINATE-Studie mit Torcetrapib, die dal-OUTCOMES-Studie mit Dalcetrapib sowie die randomisierte, placebokontrollierte Studie mit Evacetrapib wurden aufgrund der erhöhten CV Ereignisrate im Vergleich zu Placebo oder wegen des fehlenden Effekts vorzeitig gestoppt.4–6 In allen 3 Studien war es in der Interventionsgruppe zu einem Anstieg des systolischen Blutdrucks gekommen. Eine Abnahme der CV Ereignisse (CV Tod, MI, koronare Revaskularisation) konnte lediglich in der Studie mit Anacetrapib verzeichnet werden (10,8% vs. 11,8%; p=0,04, mittleres Follow-up 4,1 Jahre).7 «Trotz des positiven Resultats hat sich die Firma entschieden, das Medikament nicht auf den Markt zu bringen», sagte PD Dr. med. David Nanchen vom Universitätsspital Lausanne.
Möglicherweise besteht aber noch Hoffnung für die CETP-Inhibitoren. Aktuelle Daten einer genetischen Studie weisen darauf hin, dass die Behandlung bei Patienten wirksam sein könnte, die nicht mit Statinen behandelt werden, beispielsweise aufgrund einer Statinintoleranz.8 Eine weitere Möglichkeit bietet die «precision medicine». Es werden bereits erste Studien bei Personen durchgeführt, die aufgrund bestimmter genetischer Varianten von einer CETP-I profitieren könnten.

Biologikum zur antiinflammatorischen

Behandlung der Atherosklerose

Die Tatsache, dass entzündliche Prozesse eine wichtige Rolle in der Atherogenese spielen, hat das Interesse an einer antiinflammatorischen Behandlung zur Prävention von CV Erkrankungen geweckt. In der JUPITER-Studie konnte gezeigt werden, dass der Einsatz von Rosuvastatin in der Primärprävention das relative Risiko für CV Ereignisse im Vergleich zu Placebo signifikant um 44% reduzierte (HR: 0,56; p<0,00001).9 Das Ergebnis wurde neben dem niedrigeren LDL-C auf die antientzündlichen Effekte der Statintherapie zurückgeführt. Wie sich nämlich zeigte, sanken unter der Statintherapie auch die hs-CRP-Werte um 37%. «Die Ergebnisse der JUPITER-Studie waren wahrscheinlich der Auslöser für die CANTOS-Studie», sagte Prof. Dr. med. François Mach vom Universitätsspital Genf. Diese hat untersucht, ob die antiinflammatorische Behandlung mit dem Anti-IL-1-beta-Antikörper (AK) Canakinumab bei Patienten mit stabiler CAD und einem anhaltend erhöhten hs-CRP (>2mg/l) das Risiko für CV Ereignisse reduziert. Wie die Ergebnisse nach 48 Monaten zeigten, konnte das hs-CRP durch die Behandlung mit Canakinumab (150mg alle 3 Wochen s.c.) um 37% und das Risiko für das Auftreten des primären Endpunkts im Vergleich zu Placebo um 15% reduziert werden (HR: 0,85; p=0,021; Abb. 1).10 «Damit wurde zum ersten Mal demonstriert, dass sich mit einer antiinflammatorischen Behandlung das Risiko für CV Ereignisse reduzieren lässt, ohne dass die Lipide beeinflusst werden», sagte Mach. Wie zu erwarten war, wurden unter der Behandlung mit Canakinumab weniger inflammatorische Erkrankungen wie Arthritis oder Gicht beobachtet. Dagegen kam es unter der Behandlung mit dem Anti-IL-1-beta-AK häufiger zu Leukopenien und Infektionen mit Todesfolge. Ein überraschendes Ergebnis war die verminderte Anzahl fataler Krebserkrankungen, vor allem von Lungenkrebs, in der Interventionsgruppe. «Bevor das Medikament zur Therapie von CV Erkrankungen zugelassen wird, werden wir es möglicherweise in der Behandlung onkologischer Erkrankungen antreffen», sagte der Kardiologe.

Literatur: