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Familiäre Hypercholesterinämie: Man muss nur daran denken!

<p class="article-intro">In Europa ist eine von 200–300 Personen von einer Form der familiären Hypercholesterinämie (FH) betroffen, die häufig unerkannt bleibt, bis es zu einem Infarkt kommt. Das Screening und die frühzeitige Versorgung von Risikopersonen können vorzeitige Todesfälle verhindern. Denken Sie oft genug daran?</p> <p class="article-content"><div id="keypoints"> <h2>Keypoints</h2> <ul> <li>Eine Familienanamnese mit fr&uuml;hzeitiger kardiovaskul&auml;rer Erkrankung (&lt;55 Jahren bei M&auml;nnern und &lt;60 Jahren bei Frauen) und/oder schwerer Hyperlipid&auml;mie sollte eine Lipiduntersuchung bei den Angeh&ouml;rigen veranlassen.</li> <li>Die klinische Diagnose st&uuml;tzt sich auf die Kriterien des Dutch Lipid Clinic Network (Score f&uuml;r die Wahrscheinlichkeit, von einer FH betroffen zu sein, der anhand von Familienanamnese, Vorliegen klinischer Anzeichen und Lipidwerten ermittelt wird).</li> <li>Eine Verbesserung des Lebensstils und die fr&uuml;hzeitige Einleitung einer zielgerichteten Therapie f&uuml;hren zu einer wirksamen Senkung des kardiovaskul&auml;ren Langzeitrisikos.</li> </ul> </div> <p>Die famili&auml;re Hypercholesterin&auml;mie (FH) ist eine h&auml;ufig vorkommende (1/200&ndash;300 Personen), autosomal-kodominant vererbte Erkrankung, die durch erh&ouml;hte LDL-Cholesterinwerte gekennzeichnet und mit einem kardiovaskul&auml;ren (CV) Risiko verbunden ist, das im Vergleich zur Gesamtbev&ouml;lkerung 3- bis 16-mal h&ouml;her ist. Die FH ist immer noch weitgehend unterdiagnostiziert und unterbehandelt.<sup>1, 2</sup> In der Schweiz wird die Erkrankung bei lediglich 13 % der Betroffenen erkannt und die Diagnose wird oft erst nach dem ersten Herzinfarkt gestellt.<sup>3</sup> Der zugrunde liegende pathophysiologische Mechanismus besteht in einer verminderten Clearance der LDL-Partikel aus dem Blutkreislauf, entweder aufgrund einer beeintr&auml;chtigten Rezeptorbindung oder durch eine verminderte Anzahl an Rezeptoren auf der Zelloberfl&auml;che. Dadurch kommt es zur Ablagerung &uuml;bersch&uuml;ssiger Partikel in Bindegeweben (Xanthome/ Arcus lipoides corneae) und an den Arterienw&auml;nden. Die drei Hauptbeteiligten sind der LDL-Rezeptor (LDLR), dessen Ligand ApoB und die Proproteinkonvertase Subtilisin/Kexin Typ 9 (PCSK9), ein Protein, das die Anzahl der Rezeptoren auf der Zelloberfl&auml;che reguliert. Wenn dieses Protein &uuml;berexprimiert wird (&laquo;Gain of function&raquo;-Mutation), wird der LDLR nach Endozytose des LDLR-LDL-Komplexes abgebaut, anstatt wieder an die Zelloberfl&auml;che zu gelangen.<sup>4, 5</sup> Die meisten Patienten (~70 % ) sind heterozygot (HeFH) f&uuml;r eine Mutation im Gen, das f&uuml;r den LDL-Rezeptor kodiert (LDLR), wobei der Ph&auml;notyp je nach Restaktivit&auml;t des Rezeptors (LDLR-negative Mutation bei Restaktivit&auml;t &lt;2 % ) einen unterschiedlichen Schweregrad aufweisen kann. Nur ein kleiner Anteil der HeFH-Betroffenen (5 % bzw. &lt;1 % ) hat eine Mutation in den Genen f&uuml;r ApoB (&Alpha;POB) oder PCSK9 (PCSK9), wobei diese Patienten einen weniger schweren klinischen Ph&auml;notyp aufweisen. In manchen F&auml;llen wird jedoch trotz einer sicheren klinischen Diagnose keine Mutation in diesen drei Genen gefunden. Der biologische Ph&auml;notyp zeigt sich bereits bei Geburt, und schon in der Kindheit wird bei Kindern mit FH ein Unterschied der Intima-Media-Dicke (&laquo;intima media thickness&raquo;, IMT) im Vergleich zu ihren nicht betroffenen Geschwistern beobachtet.<sup>2</sup> Die Geschwindigkeit der Progression der Atherosklerose wird durch den Schweregrad der LDL-Beeintr&auml;chtigung und damit durch die zugrunde liegende Mutation (LDL-negativ &gt; LDL-defektiv &gt; PCSK9 &gt; ApoB) sowie durch begleitende zus&auml;tzliche CV Risikofaktoren (LP(a) &gt;50mg/dl, Adipositas, Rauchen, arterielle Hypertonie, Diabetes) beeinflusst. Das Konzept der kumulativen Cholesterinbelastung ber&uuml;cksichtigt den Einfluss der Expositionsdauer einer Person gegen&uuml;ber erh&ouml;hten Cholesterinwerten und erkl&auml;rt die ungleichen Prognosen bei Patienten mit klinisch manifester atherosklerotischer kardiovaskul&auml;rer Erkrankung: Betroffene mit HeFH haben bei gleichen LDL-Spiegeln eine deutlich schlechtere Prognose als Patienten, die keine HeFH haben.<sup>1, 6&ndash;8</sup><br /><br /> Die FH wird kodominant vererbt, d.h., ein Kind, das zwei mutierte Allele erbt (je eines von beiden Elternteilen), zeigt einen kumulativen Ph&auml;notyp mit schwerer Hypercholesterin&auml;mie (LDL &gt;13mmol/l), Sehnenxanthomen im ersten Lebensjahrzehnt und CV Komplikationen im zweiten Lebensjahrzehnt. Dies ist die homozygote Form (HoFH), die gl&uuml;cklicherweise nur sehr selten vorkommt (Pr&auml;valenz 1/160 000&ndash;300 000). Diese Kinder m&uuml;ssen unverz&uuml;glich an ein spezialisiertes Zentrum &uuml;berwiesen werden.<sup>9</sup><br /><br /> Ziel dieses &Uuml;bersichtsartikels ist es, &Auml;rzte dazu anzuregen, im Praxisalltag h&auml;ufiger an eine FH zu denken, und ihnen diagnostische und therapeutische Hilfsmittel zu geben, mit denen die Mortalit&auml;t dieser Hochrisikopatienten gesenkt werden kann.</p> <h2>Wie werden HeFH-Betroffene identifiziert?</h2> <p>Obwohl der Ph&auml;notyp bereits bei der Geburt erkennbar ist, bleibt die Entwicklung der HeFH lange Zeit unbemerkt: Sehnenxanthome und/oder Arcus lipoides corneae (Abb. 1) sind nicht durchg&auml;ngig vorhanden und treten erst nach dem 3. oder 4. Lebensjahrzehnt auf. H&auml;ufig haben die Patienten bis zum ersten Infarkt keine Symptome. Die einzigen Warnzeichen, die den Arzt aufhorchen lassen sollten, sind eine schwere Hyperlipid&auml;mie und/oder vorzeitige Atherosklerose in der Familie. Eine Familienanamnese mit fr&uuml;hzeitiger CV Erkrankung (&lt;55 Jahren bei M&auml;nnern und &lt;60 Jahren bei Frauen) und/oder eine schwere Dyslipid&auml;mie (LDL &gt;5mmol/l) bei einem Verwandten 1. Grades sollten den Verdacht des Arztes wecken und Anlass geben f&uuml;r ein Screening (Lipiduntersuchung), das nicht n&uuml;chtern erfolgen muss.<sup>10</sup> Erh&ouml;hte LDL-Werte &gt;4,9mmol/l bei Erwachsenen und &gt;3,4mmol/l bei Kindern lassen eine FH vermuten. Das Screening kann bereits bei Kindern ab 2 Jahren durchgef&uuml;hrt werden. Auch wenn bereits bei der Geburt ein Unterschied zwischen den LDL-Werten eines Neugeborenen mit HeFH und denen der nicht betroffenen Geschwister besteht, wird das Neugeborenen-Screening nicht empfohlen, da die Lipidwerte innerhalb des ersten Lebensjahres um den Faktor 3 bis 4 ansteigen und es daher sinnvoller ist, das erste Lebensjahr abzuwarten, um ein klareres Bild zu bekommen.<sup>11</sup> Trotz eines geringen R&uuml;ckgangs Richtung Normwert weisen Kleinkinder mit erh&ouml;hten LDL-Werten nach einer vor&uuml;bergehenden Abnahme in der Pubert&auml;t auch im Erwachsenenalter erh&ouml;hte Werte auf.<sup>12, 13</sup><br /><br /> Bei <strong>Erwachsenen</strong> st&uuml;tzt sich die klinische Diagnose auf die Kriterien des Dutch Lipid Clinic Network (DLCN), die es erm&ouml;glichen, anhand der Familienanamnese, der pers&ouml;nlichen Vorgeschichte, des Vorliegens klinischer Anzeichen (Sehnenxanthome und/oder Arcus lipoides corneae) und der LDL-Werte einen Score f&uuml;r die Wahrscheinlichkeit f&uuml;r das Vorliegen einer FH zu errechnen (Tab. 1) (Risikorechner und Pocketguide auf der Seite der Arbeitsgruppe Lipide und Atherosklerose www.agla.ch).<sup>14</sup> Der &laquo;Goldstandard &raquo; ist die Best&auml;tigung der klinischen Diagnose durch eine Genanalyse. Da die Kosten hierf&uuml;r von der Krankenversicherung jedoch nicht &uuml;bernommen werden, kommt sie nur begrenzt zum Einsatz. Wenn ein Indexfall identifiziert wurde, sollte den Verwandten 1. Grades ein Kaskadenscreening angeboten werden.<br /><br /> Bei <strong>Kindern</strong> sind die DLCN-Kriterien nicht anwendbar, da ein Kind mit HeFH weder eine symptomatische koronare Herzkrankheit noch Xanthome aufweist, Kriterien, die im Score mit 2 bzw. 6 Punkten bewertet werden. Die Diagnose gilt als sehr wahrscheinlich, wenn der LDL-Wert nach Ausschluss einer sekund&auml;ren Hypercholesterin&auml;mie unter Einhaltung einer fettarmen Ern&auml;hrung bei &gt;5mmol/l verbleibt resp. bei &gt;4mmol/l, wenn eine positive Familienanamnese einer vorzeitigen Atherosklerose und/oder einer elterlichen Hyperlipid&auml;mie vorliegt. Da in der Kindheit noch keine Verzerrungen (hormonale Einfl&uuml;sse/Erkrankungen oder Begleittherapien) auftreten, ist dies der beste Zeitraum, um eine Person mit FH auf der Basis der LDL-Werte von einer Person ohne FH zu unterscheiden.<sup>2</sup> Diese Kriterien reichen also aus, um eine zuverl&auml;ssige klinische Diagnose zu stellen, wobei die Genanalyse einen hervorragenden Beitrag leistet (eigene Daten). Trotz der Screening- Empfehlungen europ&auml;ischer und nordamerikanischer Fachgesellschaften f&uuml;r P&auml;diatrie ist die FH bei Kindern und Jugendlichen immer noch weitgehend unterdiagnostiziert und unterbehandelt.</p> <p><img src="/custom/img/files/files_datafiles_data_Zeitungen_2018_Leading Opinions_Innere_1803_Weblinks_s56_abb1.jpg" alt="" width="1418" height="590" /></p> <p>&nbsp;</p> <p><img src="/custom/img/files/files_datafiles_data_Zeitungen_2018_Leading Opinions_Innere_1803_Weblinks_s56_tab1.jpg" alt="" width="1465" height="1401" /></p> <h2>Wie kann das kardiovaskul&auml;re Risiko von Betroffenen mit HeFH beurteilt werden?</h2> <p>Bei gescreenten und bisher asymptomatischen jungen Erwachsenen geht es in erster Linie darum, die Betroffenen mit dem h&ouml;chsten Risiko f&uuml;r ein vorzeitiges schwerwiegendes kardiales Ereignis zu identifizieren, damit sie intensiv betreut werden k&ouml;nnen.<sup>15, 16</sup> Bei der Beurteilung des CV Risikos eines Betroffenen mit HeFH werden folgende Faktoren ber&uuml;cksichtigt:</p> <ol type="a"> <li>LDL-Wert +/&ndash; Schweregrad der zugrunde liegenden Mutation (sofern verf&uuml;gbar): Auch wenn ein erh&ouml;hter LDL-Wert mit einem erh&ouml;hten CV Risiko korreliert, l&auml;sst sich die Geschwindigkeit der Progression der Gef&auml;ssl&auml;sionen aus diesem Wert nicht ableiten. Diese Absch&auml;tzung ist erst dann m&ouml;glich, wenn die zugrunde liegende Mutation bekannt ist: Tr&auml;ger einer LDL-negativ-Mutation (Restaktivit&auml;t des LDL-Rezeptors &lt;2 % ) zeigen schwerere CV Komplikationen in j&uuml;ngerem Alter als Tr&auml;ger anderer Mutationen.<sup>6, 8, 16</sup></li> <li>Zus&auml;tzliche CV Risikofaktoren (m&auml;nnlich, Alter &gt;40 Jahre ohne vorherige Behandlung, vorzeitige Atherosklerose in der Familie, Rauchen, LP(a) &gt;50mg/ dl, HDL &lt;1mmol/l, Diabetes mellitus, arterielle Hypertonie, erh&ouml;hter BMI): Lipoprotein(a) ist ein unabh&auml;ngiger Risikofaktor f&uuml;r CV Erkrankungen, &uuml;ber den Kliniker noch nicht viel wissen. Der Lp(a)-Wert ist genetisch vorbestimmt (also vererbt), wird nur geringf&uuml;gig durch die Lebensweise beeinflusst und ist unabh&auml;ngig von den Cholesterinwerten. Ein Serumwert von &gt;50mg/dl (Lp(a)-Erh&ouml;hung) wird bei 20 % der Gesamtbev&ouml;lkerung beobachtet und ist f&uuml;r die Betroffenen mit einem 3,5-mal gr&ouml;sseren CV Risiko verbunden.<sup>17</sup> HeFH-Betroffene, die sowohl einen erh&ouml;hten LDL-Wert als auch eine Lp(a)-Erh&ouml;hung aufweisen, haben demnach ein sehr hohes Risiko f&uuml;r vorzeitige CV Komplikationen. Es wird daher empfohlen, den Serumwert f&uuml;r Lp(a) bei der Erstuntersuchung mitzubestimmen.<sup>2, 15, 16</sup></li> <li>Bestehende subklinische Atherosklerose: Bei bisher asymptomatischen <strong>Erwachsenen mit HeFH</strong> sind nicht invasive Methoden bei der Stratifizierung des CV Risikos zu bevorzugen. Die Messung der Intima-Media-Dicke (IMT) ist strittig und wird eher zur &Uuml;berwachung der Plaques bei einer lipidsenkenden Therapie eingesetzt. Die Bestimmung des Kalzium-Scores der Herzkranzgef&auml;sse mittels CT-Scan ist ein ausgezeichnetes Hilfsmittel f&uuml;r die Fr&uuml;herkennung von Verkalkungen der Koronararterien bei jungen Erwachsenen mit HeFH und erlaubt die Identifikation von asymptomatischen Betroffenen mit Bedarf einer aggressiveren Therapie, auch wenn die Plaquevulnerabilit&auml;t damit nicht bestimmt werden kann.<sup>16, 18</sup> Die computerunterst&uuml;tzte Koronarangiografie ist wahrscheinlich die beste Methode zur Risikoabsch&auml;tzung. Marker f&uuml;r ein hohes Risiko bei bildgebenden Verfahren sind: 3 beeintr&auml;chtigte Gef&auml;sse, eine proximale Beeintr&auml;chtigung des Ramus interventricularis anterior, eine Obstruktion des arteriellen Gef&auml;sslumens von &gt;50 % sowie die gemischte Zusammensetzung oder fehlende Verkalkung einer L&auml;sion als Zeichen ihrer Instabilit&auml;t.<sup>19</sup></li> </ol> <p>Bei <strong>Kindern mit HeFH</strong> sind die Plaques noch nicht verkalkt, weshalb eine Herz-CT nicht sinnvoll ist. Zur nicht invasiven Fr&uuml;herkennung der ersten Anzeichen einer Atherosklerose werden die IMT (bei Kindern &lt;0,5mm) und die &laquo;flow-mediated dilatation&raquo; (FMD) gemessen: Nach Kompression des Arms &uuml;ber 4 Minuten wird ein Anstieg des Blutflusses in der Arteria brachialis beobachtet (NO-vermittelte vasodilatatorische Reaktion). Bei einem Anstieg von &lt;6&ndash;7 % liegt eine Endotheldysfunktion vor. Da nur wenige Zentren Zugang zu dieser Technik haben, ist sie vor dem Einleiten einer Statintherapie bei Kindern nicht erforderlich.</p> <h2>In welchem Alter soll die Behandlung eines Betroffenen mit nicht symptomatischer HeFH begonnen werden?</h2> <p>Das CV Risiko ist linear und dosisabh&auml;ngig mit den LDL-Cholesterinwerten verkn&uuml;pft.<sup>20</sup> Die Dauer der Exposition gegen&uuml;ber erh&ouml;hten Cholesterinwerten nimmt damit eine Schl&uuml;sselposition ein: Je fr&uuml;her die Behandlung begonnen wird, desto gr&ouml;sser ist der langfristige Nutzen. Eine Senkung des LDL-Cholesterins um 1mmol/l erm&ouml;glicht eine Reduktion des CV Risikos um 20 % nach 5 Behandlungsjahren. Die Reduktion des CV Risikos ist abh&auml;ngig von:<br /> - den Ausgangswerten f&uuml;r LDLCholesterin,<br /> - dem Ausmass der Senkung der LDLWerte (&laquo;the lower, the better&raquo;) und<br /> - der Behandlungsdauer (&laquo;the sooner, the better&raquo;).<br /> Die Adh&auml;renz zur Behandlung ist demnach unerl&auml;sslich, um einen langfristigen Nutzen zu erzielen. Hierbei spielt der Arzt eine wichtige Rolle dabei, den Patienten zu ermutigen, die Behandlung weiterzuf&uuml;hren.<br /><br /> Bei <strong>Erwachsenen mit HeFH</strong> wird die Behandlung direkt nach der Diagnose eingeleitet, parallel zu den Anpassungen der Lebensweise. Die Statindosen m&uuml;ssen je nach Vertr&auml;glichkeit progressiv erh&ouml;ht werden, bis der in Abh&auml;ngigkeit vom CV Risiko bestimmte LDL-Zielwert erreicht ist (Tab. 2).<sup>14, 15</sup> Bei Nichterreichen des Zielwerts wird eine Zusatztherapie mit Ezetimib 10mg/d und ggf. einem PCSK9-Hemmer gem&auml;ss den klar definierten Kriterien<sup>21</sup> und den Limitationen des BAG begonnen.<br /><br /> Bei <strong>Kindern mit HeFH</strong> sollte vor jeder therapeutischen Intervention zun&auml;chst die Lebensweise optimiert werden. Eine niedrig dosierte Statintherapie (Atorvastatin 10mg/d oder Rosuvastatin 5mg/d) kann bei Kindern ab 8 Jahren nach R&uuml;cksprache mit einem Spezialisten f&uuml;r Fettstoffwechselst&ouml;rungen und in Abh&auml;ngigkeit von der Familienanamnese, den LDL-Werten und begleitenden CV Risikofaktoren (insbesondere Lp(a)-Erh&ouml;hung &gt;50mg/dl und BMI &gt;97. Perzentile) in Erw&auml;gung gezogen werden. Es wird eine Senkung des LDLWerts um durchschnittlich 35 % beobachtet, was &uuml;blicherweise das Erreichen des Zielwerts (LDL &lt;3,4mmol/l) erm&ouml;glicht (Tab. 2).<sup>22</sup> Bei Kindern ist eine Statinunvertr&auml;glichkeit selten, wahrscheinlich aufgrund der gr&ouml;sseren Effizienz des Leberstoffwechsels und des Fehlens von Begleiterkrankungen/- therapien. Die Niederl&auml;nder, Pioniere der fr&uuml;hzeitigen therapeutischen Intervention bei Kindern, haben 2014 die ersten Ergebnisse ver&ouml;ffentlicht: Nach 10-j&auml;hriger Statintherapie (im Alter zwischen 7 und 17 Jahren) wurde bei Kindern mit HeFH hinsichtlich der IMT-Zunahme kein signifikanter Unterschied zu nicht betroffenen Geschwistern festgestellt.<sup>23</sup> Die anf&auml;ngliche subklinische Atherosklerose wird also durch die Behandlung stabilisiert, ohne das Wachstum oder die pubert&auml;re oder kognitive Entwicklung zu beeintr&auml;chtigen. Ausserdem erm&ouml;glichen die Einhaltung einer gesunden Lebensweise und die Aufnahme einer Behandlung vor dem Jugendalter eine bessere Langzeitadh&auml;renz. Auch wenn das Risiko einer Fetotoxizit&auml;t nur gering ist, sind junge M&auml;dchen ausdr&uuml;cklich anzuweisen, die Statinbehandlung bei einer geplanten oder ungeplanten Schwangerschaft zu unterbrechen.</p> <p><img src="/custom/img/files/files_datafiles_data_Zeitungen_2018_Leading Opinions_Innere_1803_Weblinks_s56_tab2.jpg" alt="" width="2196" height="1575" /></p></p> <p class="article-footer"> <a class="literatur" data-toggle="collapse" href="#collapseLiteratur" aria-expanded="false" aria-controls="collapseLiteratur" >Literatur</a> <div class="collapse" id="collapseLiteratur"> <p><strong>1</strong> Nordesgaard BG et al.: Familial hypercholesterolemia is underdiagnosed and undertreated in the general population: guidance for clinicians to prevent coronary heart disease. Consensus statement of the European Atherosclerosis Society. Eur Heart J 2013; 34: 3478-90 <strong>2</strong> Wiegman A et al. for the European Atherosclerosis Society Consensus Panel: Familial hypercholesterolemia in children and adolescents: gaining decades of life by optimizing detection and treatment. Eur Heart J 2015; 36: 2425-37 <strong>3</strong> Nanchen D et al.: Prevalence and management of familial hypercholesterolaemia in patients with acute coronary syndromes. Eur Heart J 2015; 36: 2438-45<strong> 4</strong> Abifadel M et al.: Mutation in PCSK9 cause autosomal dominant hypercholesterolemia. Nat Genet 2003; 34: 154-6 <strong>5</strong> Gidding SS et al.: The Agenda for Familial Hypercholesterolemia: A Scientific Statement From the American Heart Association. Circulation 2015; 132: 2167-92<strong> 6</strong> Benn M et al.: Mutations causative of familial hypercholesterolaemia: screening of 98 098 individuals from the Copenhagen General Population Study estimated a prevalence of 1 in 217. Eur Heart J 2016; 37: 1384-94<strong> 7</strong> Khera AV et al.: Diagnostic yield and clinical utility of sequencing familial hypercholesterolemia genes in patients with severe hypercholesterolemia. J Am Coll Cardiol 2016; 67: 2578-89<strong> 8</strong> Abdul- Husn NS et al.: Genetic identification of familial hypercholesterolemia within a single U.S. health care system. Science 2016; 354: aaf7000<strong> 9</strong> Cuchel M et al.: Homozygous familial hypercholesterolemia: new insight and guidance for clinicians to improve detection and clinical management. A position paper from the Consensus Panel of Familial Hypercholesterolaemia of the European Atherosclerosis Society. Eur Heart J 2014; 35: 2146-57<strong> 10</strong> Nordestgaard BG et al.: Fasting is not routinely required for determination of a lipid profile: clinical and laboratory implications including flagging at desirable concentration cut-points-a joint consensus statement from the European Atherosclerosis Society and European Federation of Clinical Chemistry and Laboratory Medicine. Eur Heart J 2016; 37: 1944-58<strong> 11</strong> Vuorio AF et al.: Neonatal diagnosis of familial hypercholesterolemia in newborns born to a parent with a molecularly defined heterozygous familial hypercholesterolemia. Arter Thromb Vasc Biol 1997; 17: 3332-7 <strong>12</strong> Albaum JM et al.: Persistent high non-high-density lipoprotein cholesterol in early childhood: a latent class growth model analysis. J Pediatr 2017; 191: 152-7 <strong>13</strong> Freedman DS et al.: Changes and variability in high levels of low-density lipoprotein cholesterol among children. Pediatrics 2010; 126: 266-73 <strong>14</strong> GSLA Intol&eacute;rance aux statines - Hyperlipid&eacute;mies familiales 2018. Guide de poche. https://www.gsla.ch/recommandations/intolerancestatines. <strong>15</strong> Santos RD et al.: Defining severe familial hypercholesterolaemia and the implications for clinical management: a consensus statement from the International Atherosclerosis Society Severe Familial Hypercholesterolaemia Panel. Lancet 2016; 4: 850-61 <strong>16</strong> Sharifi M et al.: Cardiovascular risk stratification in familial hypercholesterolaemia. Heart 2016; 102: 1003-8 <strong>17</strong> Nordestgaard BG et al.: Lipoprotein(a) as a cardiovascular risk factor: current status. Eur Heart J 2010; 31: 2844-53 <strong>18</strong> Gallo A et al.: Early coronary calcifications are related to cholesterol burden in heterozygous familial hypercholesterolemia. J Clin Lipidol 2017; 11: 704-11 <strong>19</strong> Landmesser U et al.: 2017 Update of ESC/EAS Task Force on practical clinical guidance for proprotein convertase subtilisin/kexin type 9 inhibition in patients with atherosclerotic cardiovascular disease or in familial hypercholesterolaemia. Eur Heart J 2018; 39: 1131-43 <strong>20</strong> Ference BA et al.: Low-density lipoproteins cause atherosclerotic cardiovascular disease. 1.Evidence from genetic, epidemiologic, and clinical studies. A consensus statement from the European Atherosclerosis Society Consensus Panel. Eur Heart J 2017; 38: 2459-72 <strong>21</strong> Landmesser U et al.: European Society of Cardiology/ European Atherosclerosis Society Task Force consensus statement on proprotein convertase subtilisin/ kexin type 9 inhibitors: practical guidance for use in patients at very high cardiovascular risk. Eur Heart J 2017; 38: 2245-55 <strong>22</strong> Humphries SE et al.: The UK Paediatric Familial Hypercholesterolaemia Register: Statin-related safety and 1-year growth data. J Clin Lipidol 2018; 12: 25-32 <strong>23</strong> Kusters DM et al.: Ten-year follow-up after initiation of statin therapy in children with familial hypercholesterolemia. JAMA 2014; 312: 1055-7</p> </div> </p>
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