Fachthema

Familiäre Hypercholesterinämie: Man muss nur daran denken!

Leading Opinions, 12.07.2018

Autor:
Dr. med. Nathalie Brun
Consultation spécialisée des lipides chez
l’enfant et l’adolescent
Unité de cardiopédiatrie
Département de l’enfant et de l’adolescent
Hôpital des Enfants
Rue Willy Donzé 6
1211 Genf 14
E-Mail: nathalie.brun@hcuge.ch

Kardiologie & Gefäßmedizin | Allgemeinmedizin

In Europa ist eine von 200–300 Personen von einer Form der familiären Hypercholesterinämie (FH) betroffen, die häufig unerkannt bleibt, bis es zu einem Infarkt kommt. Das Screening und die frühzeitige Versorgung von Risikopersonen können vorzeitige Todesfälle verhindern. Denken Sie oft genug daran?

Keypoints

  • Eine Familienanamnese mit frühzeitiger kardiovaskulärer Erkrankung (<55 Jahren bei Männern und <60 Jahren bei Frauen) und/oder schwerer Hyperlipidämie sollte eine Lipiduntersuchung bei den Angehörigen veranlassen.
  • Die klinische Diagnose stützt sich auf die Kriterien des Dutch Lipid Clinic Network (Score für die Wahrscheinlichkeit, von einer FH betroffen zu sein, der anhand von Familienanamnese, Vorliegen klinischer Anzeichen und Lipidwerten ermittelt wird).
  • Eine Verbesserung des Lebensstils und die frühzeitige Einleitung einer zielgerichteten Therapie führen zu einer wirksamen Senkung des kardiovaskulären Langzeitrisikos.

Die familiäre Hypercholesterinämie (FH) ist eine häufig vorkommende (1/200–300 Personen), autosomal-kodominant vererbte Erkrankung, die durch erhöhte LDL-Cholesterinwerte gekennzeichnet und mit einem kardiovaskulären (CV) Risiko verbunden ist, das im Vergleich zur Gesamtbevölkerung 3- bis 16-mal höher ist. Die FH ist immer noch weitgehend unterdiagnostiziert und unterbehandelt.1, 2 In der Schweiz wird die Erkrankung bei lediglich 13% der Betroffenen erkannt und die Diagnose wird oft erst nach dem ersten Herzinfarkt gestellt.3 Der zugrunde liegende pathophysiologische Mechanismus besteht in einer verminderten Clearance der LDL-Partikel aus dem Blutkreislauf, entweder aufgrund einer beeinträchtigten Rezeptorbindung oder durch eine verminderte Anzahl an Rezeptoren auf der Zelloberfläche. Dadurch kommt es zur Ablagerung überschüssiger Partikel in Bindegeweben (Xanthome/ Arcus lipoides corneae) und an den Arterienwänden. Die drei Hauptbeteiligten sind der LDL-Rezeptor (LDLR), dessen Ligand ApoB und die Proproteinkonvertase Subtilisin/Kexin Typ 9 (PCSK9), ein Protein, das die Anzahl der Rezeptoren auf der Zelloberfläche reguliert. Wenn dieses Protein überexprimiert wird («Gain of function»-Mutation), wird der LDLR nach Endozytose des LDLR-LDL-Komplexes abgebaut, anstatt wieder an die Zelloberfläche zu gelangen.4, 5 Die meisten Patienten (~70%) sind heterozygot (HeFH) für eine Mutation im Gen, das für den LDL-Rezeptor kodiert (LDLR), wobei der Phänotyp je nach Restaktivität des Rezeptors (LDLR-negative Mutation bei Restaktivität <2%) einen unterschiedlichen Schweregrad aufweisen kann. Nur ein kleiner Anteil der HeFH-Betroffenen (5% bzw. <1%) hat eine Mutation in den Genen für ApoB (ΑPOB) oder PCSK9 (PCSK9), wobei diese Patienten einen weniger schweren klinischen Phänotyp aufweisen. In manchen Fällen wird jedoch trotz einer sicheren klinischen Diagnose keine Mutation in diesen drei Genen gefunden. Der biologische Phänotyp zeigt sich bereits bei Geburt, und schon in der Kindheit wird bei Kindern mit FH ein Unterschied der Intima-Media-Dicke («intima media thickness», IMT) im Vergleich zu ihren nicht betroffenen Geschwistern beobachtet.2 Die Geschwindigkeit der Progression der Atherosklerose wird durch den Schweregrad der LDL-Beeinträchtigung und damit durch die zugrunde liegende Mutation (LDL-negativ > LDL-defektiv > PCSK9 > ApoB) sowie durch begleitende zusätzliche CV Risikofaktoren (LP(a) >50mg/dl, Adipositas, Rauchen, arterielle Hypertonie, Diabetes) beeinflusst. Das Konzept der kumulativen Cholesterinbelastung berücksichtigt den Einfluss der Expositionsdauer einer Person gegenüber erhöhten Cholesterinwerten und erklärt die ungleichen Prognosen bei Patienten mit klinisch manifester atherosklerotischer kardiovaskulärer Erkrankung: Betroffene mit HeFH haben bei gleichen LDL-Spiegeln eine deutlich schlechtere Prognose als Patienten, die keine HeFH haben.1, 6–8

Die FH wird kodominant vererbt, d.h., ein Kind, das zwei mutierte Allele erbt (je eines von beiden Elternteilen), zeigt einen kumulativen Phänotyp mit schwerer Hypercholesterinämie (LDL >13mmol/l), Sehnenxanthomen im ersten Lebensjahrzehnt und CV Komplikationen im zweiten Lebensjahrzehnt. Dies ist die homozygote Form (HoFH), die glücklicherweise nur sehr selten vorkommt (Prävalenz 1/160 000–300 000). Diese Kinder müssen unverzüglich an ein spezialisiertes Zentrum überwiesen werden.9

Ziel dieses Übersichtsartikels ist es, Ärzte dazu anzuregen, im Praxisalltag häufiger an eine FH zu denken, und ihnen diagnostische und therapeutische Hilfsmittel zu geben, mit denen die Mortalität dieser Hochrisikopatienten gesenkt werden kann.

Wie werden HeFH-Betroffene identifiziert?

Obwohl der Phänotyp bereits bei der Geburt erkennbar ist, bleibt die Entwicklung der HeFH lange Zeit unbemerkt: Sehnenxanthome und/oder Arcus lipoides corneae (Abb. 1) sind nicht durchgängig vorhanden und treten erst nach dem 3. oder 4. Lebensjahrzehnt auf. Häufig haben die Patienten bis zum ersten Infarkt keine Symptome. Die einzigen Warnzeichen, die den Arzt aufhorchen lassen sollten, sind eine schwere Hyperlipidämie und/oder vorzeitige Atherosklerose in der Familie. Eine Familienanamnese mit frühzeitiger CV Erkrankung (<55 Jahren bei Männern und <60 Jahren bei Frauen) und/oder eine schwere Dyslipidämie (LDL >5mmol/l) bei einem Verwandten 1. Grades sollten den Verdacht des Arztes wecken und Anlass geben für ein Screening (Lipiduntersuchung), das nicht nüchtern erfolgen muss.10 Erhöhte LDL-Werte >4,9mmol/l bei Erwachsenen und >3,4mmol/l bei Kindern lassen eine FH vermuten. Das Screening kann bereits bei Kindern ab 2 Jahren durchgeführt werden. Auch wenn bereits bei der Geburt ein Unterschied zwischen den LDL-Werten eines Neugeborenen mit HeFH und denen der nicht betroffenen Geschwister besteht, wird das Neugeborenen-Screening nicht empfohlen, da die Lipidwerte innerhalb des ersten Lebensjahres um den Faktor 3 bis 4 ansteigen und es daher sinnvoller ist, das erste Lebensjahr abzuwarten, um ein klareres Bild zu bekommen.11 Trotz eines geringen Rückgangs Richtung Normwert weisen Kleinkinder mit erhöhten LDL-Werten nach einer vorübergehenden Abnahme in der Pubertät auch im Erwachsenenalter erhöhte Werte auf.12, 13

Bei Erwachsenen stützt sich die klinische Diagnose auf die Kriterien des Dutch Lipid Clinic Network (DLCN), die es ermöglichen, anhand der Familienanamnese, der persönlichen Vorgeschichte, des Vorliegens klinischer Anzeichen (Sehnenxanthome und/oder Arcus lipoides corneae) und der LDL-Werte einen Score für die Wahrscheinlichkeit für das Vorliegen einer FH zu errechnen (Tab. 1) (Risikorechner und Pocketguide auf der Seite der Arbeitsgruppe Lipide und Atherosklerose www.agla.ch).14 Der «Goldstandard » ist die Bestätigung der klinischen Diagnose durch eine Genanalyse. Da die Kosten hierfür von der Krankenversicherung jedoch nicht übernommen werden, kommt sie nur begrenzt zum Einsatz. Wenn ein Indexfall identifiziert wurde, sollte den Verwandten 1. Grades ein Kaskadenscreening angeboten werden.

Bei Kindern sind die DLCN-Kriterien nicht anwendbar, da ein Kind mit HeFH weder eine symptomatische koronare Herzkrankheit noch Xanthome aufweist, Kriterien, die im Score mit 2 bzw. 6 Punkten bewertet werden. Die Diagnose gilt als sehr wahrscheinlich, wenn der LDL-Wert nach Ausschluss einer sekundären Hypercholesterinämie unter Einhaltung einer fettarmen Ernährung bei >5mmol/l verbleibt resp. bei >4mmol/l, wenn eine positive Familienanamnese einer vorzeitigen Atherosklerose und/oder einer elterlichen Hyperlipidämie vorliegt. Da in der Kindheit noch keine Verzerrungen (hormonale Einflüsse/Erkrankungen oder Begleittherapien) auftreten, ist dies der beste Zeitraum, um eine Person mit FH auf der Basis der LDL-Werte von einer Person ohne FH zu unterscheiden.2 Diese Kriterien reichen also aus, um eine zuverlässige klinische Diagnose zu stellen, wobei die Genanalyse einen hervorragenden Beitrag leistet (eigene Daten). Trotz der Screening- Empfehlungen europäischer und nordamerikanischer Fachgesellschaften für Pädiatrie ist die FH bei Kindern und Jugendlichen immer noch weitgehend unterdiagnostiziert und unterbehandelt.

 

Wie kann das kardiovaskuläre Risiko von Betroffenen mit HeFH beurteilt werden?

Bei gescreenten und bisher asymptomatischen jungen Erwachsenen geht es in erster Linie darum, die Betroffenen mit dem höchsten Risiko für ein vorzeitiges schwerwiegendes kardiales Ereignis zu identifizieren, damit sie intensiv betreut werden können.15, 16 Bei der Beurteilung des CV Risikos eines Betroffenen mit HeFH werden folgende Faktoren berücksichtigt:

  1. LDL-Wert +/– Schweregrad der zugrunde liegenden Mutation (sofern verfügbar): Auch wenn ein erhöhter LDL-Wert mit einem erhöhten CV Risiko korreliert, lässt sich die Geschwindigkeit der Progression der Gefässläsionen aus diesem Wert nicht ableiten. Diese Abschätzung ist erst dann möglich, wenn die zugrunde liegende Mutation bekannt ist: Träger einer LDL-negativ-Mutation (Restaktivität des LDL-Rezeptors <2%) zeigen schwerere CV Komplikationen in jüngerem Alter als Träger anderer Mutationen.6, 8, 16
  2. Zusätzliche CV Risikofaktoren (männlich, Alter >40 Jahre ohne vorherige Behandlung, vorzeitige Atherosklerose in der Familie, Rauchen, LP(a) >50mg/ dl, HDL <1mmol/l, Diabetes mellitus, arterielle Hypertonie, erhöhter BMI): Lipoprotein(a) ist ein unabhängiger Risikofaktor für CV Erkrankungen, über den Kliniker noch nicht viel wissen. Der Lp(a)-Wert ist genetisch vorbestimmt (also vererbt), wird nur geringfügig durch die Lebensweise beeinflusst und ist unabhängig von den Cholesterinwerten. Ein Serumwert von >50mg/dl (Lp(a)-Erhöhung) wird bei 20% der Gesamtbevölkerung beobachtet und ist für die Betroffenen mit einem 3,5-mal grösseren CV Risiko verbunden.17 HeFH-Betroffene, die sowohl einen erhöhten LDL-Wert als auch eine Lp(a)-Erhöhung aufweisen, haben demnach ein sehr hohes Risiko für vorzeitige CV Komplikationen. Es wird daher empfohlen, den Serumwert für Lp(a) bei der Erstuntersuchung mitzubestimmen.2, 15, 16
  3. Bestehende subklinische Atherosklerose: Bei bisher asymptomatischen Erwachsenen mit HeFH sind nicht invasive Methoden bei der Stratifizierung des CV Risikos zu bevorzugen. Die Messung der Intima-Media-Dicke (IMT) ist strittig und wird eher zur Überwachung der Plaques bei einer lipidsenkenden Therapie eingesetzt. Die Bestimmung des Kalzium-Scores der Herzkranzgefässe mittels CT-Scan ist ein ausgezeichnetes Hilfsmittel für die Früherkennung von Verkalkungen der Koronararterien bei jungen Erwachsenen mit HeFH und erlaubt die Identifikation von asymptomatischen Betroffenen mit Bedarf einer aggressiveren Therapie, auch wenn die Plaquevulnerabilität damit nicht bestimmt werden kann.16, 18 Die computerunterstützte Koronarangiografie ist wahrscheinlich die beste Methode zur Risikoabschätzung. Marker für ein hohes Risiko bei bildgebenden Verfahren sind: 3 beeinträchtigte Gefässe, eine proximale Beeinträchtigung des Ramus interventricularis anterior, eine Obstruktion des arteriellen Gefässlumens von >50% sowie die gemischte Zusammensetzung oder fehlende Verkalkung einer Läsion als Zeichen ihrer Instabilität.19

Bei Kindern mit HeFH sind die Plaques noch nicht verkalkt, weshalb eine Herz-CT nicht sinnvoll ist. Zur nicht invasiven Früherkennung der ersten Anzeichen einer Atherosklerose werden die IMT (bei Kindern <0,5mm) und die «flow-mediated dilatation» (FMD) gemessen: Nach Kompression des Arms über 4 Minuten wird ein Anstieg des Blutflusses in der Arteria brachialis beobachtet (NO-vermittelte vasodilatatorische Reaktion). Bei einem Anstieg von <6–7% liegt eine Endotheldysfunktion vor. Da nur wenige Zentren Zugang zu dieser Technik haben, ist sie vor dem Einleiten einer Statintherapie bei Kindern nicht erforderlich.

In welchem Alter soll die Behandlung eines Betroffenen mit nicht symptomatischer HeFH begonnen werden?

Das CV Risiko ist linear und dosisabhängig mit den LDL-Cholesterinwerten verknüpft.20 Die Dauer der Exposition gegenüber erhöhten Cholesterinwerten nimmt damit eine Schlüsselposition ein: Je früher die Behandlung begonnen wird, desto grösser ist der langfristige Nutzen. Eine Senkung des LDL-Cholesterins um 1mmol/l ermöglicht eine Reduktion des CV Risikos um 20% nach 5 Behandlungsjahren. Die Reduktion des CV Risikos ist abhängig von:
- den Ausgangswerten für LDLCholesterin,
- dem Ausmass der Senkung der LDLWerte («the lower, the better») und
- der Behandlungsdauer («the sooner, the better»).
Die Adhärenz zur Behandlung ist demnach unerlässlich, um einen langfristigen Nutzen zu erzielen. Hierbei spielt der Arzt eine wichtige Rolle dabei, den Patienten zu ermutigen, die Behandlung weiterzuführen.

Bei Erwachsenen mit HeFH wird die Behandlung direkt nach der Diagnose eingeleitet, parallel zu den Anpassungen der Lebensweise. Die Statindosen müssen je nach Verträglichkeit progressiv erhöht werden, bis der in Abhängigkeit vom CV Risiko bestimmte LDL-Zielwert erreicht ist (Tab. 2).14, 15 Bei Nichterreichen des Zielwerts wird eine Zusatztherapie mit Ezetimib 10mg/d und ggf. einem PCSK9-Hemmer gemäss den klar definierten Kriterien21 und den Limitationen des BAG begonnen.

Bei Kindern mit HeFH sollte vor jeder therapeutischen Intervention zunächst die Lebensweise optimiert werden. Eine niedrig dosierte Statintherapie (Atorvastatin 10mg/d oder Rosuvastatin 5mg/d) kann bei Kindern ab 8 Jahren nach Rücksprache mit einem Spezialisten für Fettstoffwechselstörungen und in Abhängigkeit von der Familienanamnese, den LDL-Werten und begleitenden CV Risikofaktoren (insbesondere Lp(a)-Erhöhung >50mg/dl und BMI >97. Perzentile) in Erwägung gezogen werden. Es wird eine Senkung des LDLWerts um durchschnittlich 35% beobachtet, was üblicherweise das Erreichen des Zielwerts (LDL <3,4mmol/l) ermöglicht (Tab. 2).22 Bei Kindern ist eine Statinunverträglichkeit selten, wahrscheinlich aufgrund der grösseren Effizienz des Leberstoffwechsels und des Fehlens von Begleiterkrankungen/- therapien. Die Niederländer, Pioniere der frühzeitigen therapeutischen Intervention bei Kindern, haben 2014 die ersten Ergebnisse veröffentlicht: Nach 10-jähriger Statintherapie (im Alter zwischen 7 und 17 Jahren) wurde bei Kindern mit HeFH hinsichtlich der IMT-Zunahme kein signifikanter Unterschied zu nicht betroffenen Geschwistern festgestellt.23 Die anfängliche subklinische Atherosklerose wird also durch die Behandlung stabilisiert, ohne das Wachstum oder die pubertäre oder kognitive Entwicklung zu beeinträchtigen. Ausserdem ermöglichen die Einhaltung einer gesunden Lebensweise und die Aufnahme einer Behandlung vor dem Jugendalter eine bessere Langzeitadhärenz. Auch wenn das Risiko einer Fetotoxizität nur gering ist, sind junge Mädchen ausdrücklich anzuweisen, die Statinbehandlung bei einer geplanten oder ungeplanten Schwangerschaft zu unterbrechen.

Literatur: