© RapidEye iStockphoto

Diabetische Retinopathie – Zusammenarbeit schafft Erfolg

<p class="article-intro">Die Prävalenz von Diabetikern wird weiter zunehmen. Damit steigt auch die Zahl der Patienten mit diabetischer Retinopathie und Makulopathie. Beide Pathologien sind immer noch die bedeutendste Ursache für die Erblindung im erwerbsfähigen Alter. Nur durch eine solide interdisziplinäre Zusammenarbeit und das fachübergreifende Wissen um die Risikofaktoren und Therapiemöglichkeiten können die wachsenden Aufgaben der Früherkennung, adäquaten Verlaufskontrollen und stadiengerechten Therapie bewältigt werden.</p> <p class="article-content"><div id="keypoints"> <h2>Keypoints</h2> <ul> <li>Auch fortgeschrittene und behandlungsbed&uuml;rftige Stadien der diabetischen Retinopathie k&ouml;nnen symptomfrei bleiben. Darum sind regelm&auml;ssige augen&auml;rztliche Untersuchungen beim Diabetiker zwingend.</li> <li>Die Hauptrisikofaktoren f&uuml;r die Entstehung bzw. Progression der diabetischen Retinopathie und Makulopathie sind: Diabetesdauer, Grad der Hyperglyk&auml;mie, Hypertonie und Nephropathie.</li> <li>Eine optimierte Stoffwechsellage und die Behandlung der Begleit-Risikofaktoren k&ouml;nnen die Progression der Retinopathie &uuml;ber Jahre hinausz&ouml;gern. Hierf&uuml;r sind die Zusammenarbeit und der transparente Austausch der Befunde zwischen den beteiligten Fachdisziplinen und dem Augenarzt von zentraler Bedeutung.</li> <li>Dank Fr&uuml;herkennung des diabetischen Makula&ouml;dems und effizienter Therapeutika wie VEGF-Inhibitoren ist in vielen F&auml;llen eine Stabilisierung oder gar Verbesserung der Sehsch&auml;rfe auf hohem Niveau m&ouml;glich. Einsparungen sozio&ouml;konomischer Folgekosten relativieren die hohen Therapiekosten.</li> </ul> </div> <p>Die weltweite Pr&auml;valenz von Diabetikern wird sich die n&auml;chsten 20 Jahre gem&auml;ss Sch&auml;tzungen der International Diabetes Federation verdoppeln. Hierzulande rechnen wir heute mit einer Pr&auml;valenz von rund 6 % .<sup>1</sup> Eine Retinopathie kann je nach Studie beim Typ-1-Diabetes in 24&ndash;27 % und beim Typ-2-Diabetes in 9&ndash;16 % nachgewiesen werden.<sup>2, 3</sup> Damit z&auml;hlen wir alleine in der Schweiz ein Kollektiv von bis zu 100 000 Patienten mit einer diabetischen Retinopathie, welche einer strikten regelm&auml;ssigen Kontrolluntersuchung und unter Umst&auml;nden einer langfristigen Therapie bed&uuml;rfen. Im Hinblick auf die aufwendigen und kostenintensiven Therapiemassnahmen ist ein transparenter Austausch zwischen Hausarzt, Diabetologe, allen weiteren betroffenen Disziplinen und dem Augenarzt von zentraler Bedeutung. So k&ouml;nnen durch die Fr&uuml;herkennung von diabetischen Ver&auml;nderungen am Auge der optimale Therapieerfolg erreicht und Folgekosten nachhaltig reduziert werden.<sup>4</sup> Dies soll alle Beteiligten ermutigen, die fach&uuml;bergreifende Zusammenarbeit in strukturierter und regelm&auml;ssiger Form zu f&ouml;rdern. Der folgende Artikel vermittelt Basiswissen zu den aktuellen diagnostischen und therapeutischen Ans&auml;tzen der diabetischen Retinopathie und des diabetischen Makula&ouml;dems.</p> <h2>Die Retinopathie vom Makula&ouml;dem unterscheiden</h2> <p>Hinsichtlich Kontrolle und Behandlung sind die diabetische Retinopathie und das diabetische Makula&ouml;dem als zwei gesonderte Erkrankungsbilder zu betrachten, auch wenn sie pathophysiologisch nat&uuml;rlich assoziiert sind und beide mikroangiopathische Folgesch&auml;den am Auge darstellen. Die diabetische Retinopathie umschreibt mikrovaskul&auml;re Ver&auml;nderungen der Netzhaut, welche zu Isch&auml;mien und Gef&auml;ssproliferationen (= proliferative diabetische Retinopathie) f&uuml;hren. Die haupts&auml;chlichen Befunde liegen in der Netzhautperipherie. Darum bleibt die Sehf&auml;higkeit in diesen F&auml;llen oft lange erhalten, obwohl sich unter Umst&auml;nden bereits desastr&ouml;se Ver&auml;nderungen gebildet haben. Eine unbehandelte proliferative diabetische Retinopathie f&uuml;hrt durch die Bildung von fibrovaskul&auml;ren retinalen Traktionen und Glask&ouml;rperblutungen bei rund 30 % der Patienten innert drei Jahren zur Erblindung. Abgesehen vom Erblindungsrisiko liefern unterdessen mehrere Studien Hinweise, dass Patienten mit einer proliferativen diabetischen Retinopathie ein signifikant erh&ouml;htes kardiovaskul&auml;res Mortalit&auml;tsrisiko aufweisen.<sup>5</sup><br /><br /> Das diabetische Makula&ouml;dem umschreibt Ver&auml;nderungen im Zentrum der Netzhaut und f&uuml;hrt bereits in fr&uuml;heren Stadien zu Symptomen (Abb. 1). Dies sind eine allgemeine Verschlechterung der Sehf&auml;higkeit, Leseschwierigkeiten, Farbsinnst&ouml;rungen und z.T. verzerrte Bilder (Metamorphopsien). Das diabetische Makula&ouml;dem kann unabh&auml;ngig von den peripheren Netzhautver&auml;nderungen auftreten, seine Pr&auml;valenz steigt mit der Schwere der diabetischen Retinopathie aber deutlich an. Trotzdem leiden lange nicht alle Patienten mit einer diabetischen Retinopathie auch an einem diabetischen Makula&ouml;dem. Solche Patienten k&ouml;nnen, wie erw&auml;hnt, lange symptomfrei bleiben, obwohl ihnen bereits schwere Komplikationen und die Erblindung drohen.</p> <p><img src="/custom/img/files/files_datafiles_data_Zeitungen_2018_Leading Opinions_Innere_1803_Weblinks_s42_abb1.jpg" alt="" width="1417" height="967" /></p> <h2>Der Hausarzt als Key Player</h2> <p>Die effektivste Massnahme zur Fr&uuml;herkennung und rechtzeitigen Therapie der diabetischen Retinopathie ist die regelm&auml;ssige Fundusuntersuchung beim Augenarzt. Je nach Befund werden zus&auml;tzlich ein OCT (optische Koh&auml;renztomografie; Darstellung der zentralen Makulastrukturen im Querschnitt) und eine retinale Fluoreszenzangiografie (Darstellung der retinalen Perfusion) durchgef&uuml;hrt. F&uuml;r den Augenarzt problematisch erweist sich, dass sich viele Diabetiker ihrer m&ouml;glichen Begleiterkrankungen am Auge nicht bewusst sind. Nur etwa die H&auml;lfte der Diabetiker ist sich gem&auml;ss einer fr&uuml;heren Befragung bewusst, dass sie f&uuml;r eine Netzhautuntersuchung im Zusammenhang mit ihrem Diabetes zum Augenarzt &uuml;berwiesen wurden.<sup>6</sup> Zudem erscheint ein betr&auml;chtlicher Anteil (30&ndash;50 % ) der Diabetiker nicht zur n&auml;chsten empfohlenen Kontrolluntersuchung.<sup>7</sup> Darum ist der Augenarzt f&uuml;r eine zuverl&auml;ssige Versorgung der Patienten mit Diabetes auf die Zusammenarbeit und &Uuml;berweisung durch den Hausarzt oder Diabetologen angewiesen. Kontrollintervalle beim Augenarzt Beim Typ-1-Diabetiker ist eine erste augen&auml;rztlich Kontrolle sp&auml;testens ab dem 11. Lebensjahr oder nach 5-j&auml;hriger Erkrankung empfohlen. Vorher sind keine retinalen Ver&auml;nderungen zu erwarten. Typ-2-Diabetiker sollten bereits bei Diagnosestellung zur augen&auml;rztlichen Untersuchung, da zu diesem Zeitpunkt je nach Studie bereits 2&ndash;16 % Befunde einer diabetischen Retinopathie aufweisen.<sup>8</sup> Im Falle einer bereits manifesten Retinopathie sind mindestens j&auml;hrliche Kontrollen angezeigt. Die nationalen Versorgungsleitlinien Deutschlands lassen ein verl&auml;ngertes</p> <h2>Kontrollintervall von bis zu 2 Jahren</h2> <p>zu, sofern keine Retinopathie besteht und bekannt ist, dass kein erh&ouml;htes systemisches Risiko vorhanden ist (HbA1c &lt;7,5 % , Erkrankungsdauer &lt;10 Jahren, keine Hypertonie, keine Nephropathie). Im praktischen Alltag kann generell zu j&auml;hrlichen Kontrollen geraten werden, da dem Augenarzt die Risikofaktoren zum Teil nicht vollumf&auml;nglich bekannt sind. Ausserdem erm&ouml;glichen j&auml;hrliche Kontrollen auch die direkte n&auml;chste Terminvergabe. Dies schafft Verbindlichkeiten und f&ouml;rdert die Verl&auml;sslichkeit, dass die Kontrolle tats&auml;chlich stattfindet.</p> <h2>Risikofaktoren &ndash; es geht nicht nur um den Blutzucker</h2> <p>Die Hyperglyk&auml;mie hat einen bedeutenden Einfluss auf den Verlauf der Retinopathie, reicht aber nicht aus, um im Einzelfall die unterschiedlichen klinischen Manifestationen zu erkl&auml;ren. Die Hyperglyk&auml;mie erkl&auml;rt nur 11 % des Risikos (als Effektgr&ouml;sse), eine diabetische Retinopathie zu entwickeln.<sup>9</sup> Allerdings ist eine ausreichende Senkung f&uuml;r die langfristige Prognose zentral. Die Progressionsrate der diabetischen Retinopathie korreliert klar mit dem HbA<sub>1c</sub> (Abb. 2). Jede Senkung des HbA<sub>1c</sub> um 1 % reduziert das Progressionsrisiko um fast 50 % . Trotzdem muss angesichts der m&ouml;glichen kardiovaskul&auml;ren Komplikationen bei intensivierter Blutzuckersenkung nat&uuml;rlich auch aus augen&auml;rztlicher Sicht besonders beim Typ-2- Diabetiker das Konzept eines individualisierten HbA<sub>1c</sub>-Zielwertes im Vordergrund stehen.<br /> Nach Optimierung der Blutzuckereinstellung kann es zur vor&uuml;bergehenden Verschlechterung der diabetischen Retinopathie kommen (&laquo;early worsening&raquo;). Dies tritt vor allem bei langer Diabetesdauer und lange schlecht eingestelltem Diabetes auf. Bei deutlich verbessertem HbA<sub>1c</sub> soll deshalb unter Umst&auml;nden eine fr&uuml;here augen&auml;rztliche Kontrolle ausserhalb des regul&auml;ren Kontrollintervalls geplant werden.<br /> Die Erkrankungsdauer ist ausserdem ein zentraler Faktor f&uuml;r die Wahrscheinlichkeit, eine Retinopathie zu entwickeln (Abb. 3). Beim Typ-1-Diabetiker steigt nach 15 Jahren Erkrankung die Pr&auml;valenz einer Retinopathie auf &uuml;ber 90 % .<sup>10</sup> Im pr&auml;pubert&auml;ren Alter tritt trotz fr&uuml;her Diagnosestellung im Kindesalter keine Retinopathie auf.<br /><br /> Des Weiteren ist die arterielle Hypertonie f&uuml;r die Inzidenz und Progression der Retinopathie von wesentlicher Bedeutung. Zudem erh&ouml;ht sie das Risiko f&uuml;r ein diabetisches Makula&ouml;dem. Die schon &auml;ltere UKPD-Studie zeigte f&uuml;r einen Zielwert unter 150/85mmHg im Vergleich zu einem Zielwert von unter 180/105mmHg eine Senkung der Progressionsrate der Retinopathie um 34 % sowie einen um 47 % geringeren Verlust an Sehsch&auml;rfe.<sup>11</sup><br /> Das Risiko f&uuml;r eine Retinopathie und ihre Progression steigt im Falle einer bestehenden Nephropathie. Das Auftreten einer Albuminurie korreliert zeitlich oft mit dem Beginn eines diabetischen Makula&ouml;dems und scheint ein Progressionsfaktor zu sein. Umgekehrt kann das Auftreten eines diabetischen Makula&ouml;dems auch Anlass sein, die Nierenwerte zu &uuml;berpr&uuml;fen. Diverse Studien geben Aufschluss dar&uuml;ber, dass die Permeabilit&auml;t der Niere (Albuminurie) und der Retina (Makula&ouml;dem) den gleichen pathophysiologischen Mechanismen folgt.<sup>12</sup><br /> Die Dyslipid&auml;mie bleibt ein unklarer Risikofaktor. Eine Metaanalyse liefert keine ausreichenden Studiendaten, die den Nutzen einer medikament&ouml;sen Therapie hinsichtlich der Retinopathie oder des diabetischen Makula&ouml;dems nachweisen.<sup>13</sup><br /> Ansonsten bilden hormonelle Umstellungen, insbesondere Schwangerschaften, sowie beim Typ-1-Diabetiker das m&auml;nnliche Geschlecht und Rauchen Risikofaktoren f&uuml;r eine diabetische Retinopathie. Der Gestationsdiabetes f&uuml;hrt nicht zu einer Retinopathie.<br /><br /> Die erw&auml;hnten Risikofaktoren betonen noch einmal die Bedeutung einer engen interdisziplin&auml;ren Zusammenarbeit. Eine &Uuml;berweisung an den Augenarzt beinhaltet darum sinnvollerweise Angaben &uuml;ber den Diabetestyp, die Erkrankungsdauer, das HbA<sub>1c</sub>, die mittleren Blutdruckwerte und bestehende nephrologische Komplikationen (Albuminurie). Dieser Informationsaustausch gewinnt im Falle einer augen&auml;rztlichen Therapie an Bedeutung, da sich die Hinweise verdichten, dass der Therapieerfolg, insbesondere einer Anti- VEGF-Therapie, massgeblich von der Einstellung der Stoffwechsellage abh&auml;ngt. <sup>14</sup> Dieser Umstand muss angesichts der logistisch und finanziell hohen Aufw&auml;nde einer solchen Therapie dann in Erinnerung gerufen und mit dem Hausarzt besprochen werden, wenn der erwartete Therapieerfolg ausbleibt oder nicht erreicht wird.<sup>5, 15</sup></p> <p><img src="/custom/img/files/files_datafiles_data_Zeitungen_2018_Leading Opinions_Innere_1803_Weblinks_s42_abb2.jpg" alt="" width="1052" height="727" /></p> <p><img src="/custom/img/files/files_datafiles_data_Zeitungen_2018_Leading Opinions_Innere_1803_Weblinks_s42_abb3.jpg" alt="" width="1051" height="719" /></p> <h2>Laserbehandlung bei proliferativer diabetischer Retinopathie</h2> <p>Eine nicht proliferative diabetische Retinopathie bedarf in der Regel keiner spezifischen Therapie. Im Falle von Gef&auml;ssproliferationen auf der Netzhaut (= proliferative diabetische Retinopathie) bleibt die panretinale Laserkoagulation die Therapie der Wahl, um visusbedrohende Komplikationen wie Glask&ouml;rperblutungen und fibrovaskul&auml;re retinale Traktionen zu verhindern. Sie senkt das Risiko der Erblindung um &uuml;ber 50 % .<sup>16</sup> Hierbei f&uuml;hrt die Laserkoagulation der isch&auml;mischen Areale zur Umverteilung des Sauerstoffbedarfes und zur Reduktion der k&ouml;rpereigenen kompensatorischen, aber frustranen vaskul&auml;ren Mechanismen (Gef&auml;ssdilatation und -proliferation). Bei schlechter Compliance und hohem Risikoprofil ist auch bei einer schweren nicht proliferativen diabetischen Retinopathie eine Laserkoagulation angezeigt. Gerade bei noch berufst&auml;tigen Diabetikern muss die Indikation jedoch zur&uuml;ckhaltend gestellt werden, da die Laserbehandlung zur bleibenden Gesichtsfeldeinschr&auml;nkung f&uuml;hrt.</p> <h2>Anti-VEGF-Therapie beim diabetischen Makula&ouml;dem</h2> <p>Mehrere Zytokine wurden als Ursache der retinalen Gef&auml;ssver&auml;nderungen in erh&ouml;hter Konzentration nachgewiesen, allen voran VEGF (&laquo;vascular endothelial growth factor&raquo;), aber auch IL-6 und PDGF. VEGF f&uuml;hrt durch Interaktion an Endothelzellen zur vermehrten Gef&auml;sspermeabilit&auml;t und Angiogenese. Eine Behandlung mit den derzeit f&uuml;r das Auge zugelassenen VEGF-Inhibitoren (Eylea&reg; und Lucentis&reg;) f&uuml;hrt demnach zur geringeren Gef&auml;sspermeabilit&auml;t und reduzierten Proliferationsbildung. Die Reduktion der Permeabilit&auml;t ist in der Therapie des diabetischen Makula&ouml;dems zentral und erlaubt in der Regel eine rasche Resorption der makul&auml;ren Fl&uuml;ssigkeit. Diese morphologische Verbesserung f&uuml;hrt nicht immer, aber in vielen F&auml;llen zu einer relevanten Visusverbesserung.<sup>17</sup> Dabei ist die Wirksamkeit f&uuml;r beide Pr&auml;parate vergleichbar. Die Injektionen werden in einer Ladephase der Behandlung in der Regel monatlich, danach entweder nach fixen Algorithmen (&laquo;treat and extend&raquo;) oder nach Bedarf (pro re nata) gem&auml;ss OCT-Befund durchgef&uuml;hrt. Studienergebnisse des Diabetic Retinopathy Clinical Research Network (DRCR.net) erw&auml;hnen im ersten Behandlungsjahr im Durchschnitt 9&ndash;10 Injektionen, im zweiten Jahr 5&ndash;6 Injektionen. Vergleichbare Resultate zeigen sich auch im klinischen Alltag. Die Injektionen m&uuml;ssen regelm&auml;ssig durchgef&uuml;hrt werden und ihre Anzahl nimmt in den Folgejahren ab. Trotzdem bleibt die Behandlung in den meisten F&auml;llen eine langfristige. Neuere DRCR.net- Daten zeigen erfreulicherweise auch, dass der durchschnittliche Visusgewinn &uuml;ber die folgenden 5 Jahre erhalten werden kann.<sup>18</sup><br /><br /> Abbildung 4 zeigt exemplarisch den vorbildlichen Therapieerfolg bei einem Typ-1-Diabetiker mit diabetischem Makula&ouml;dem. Die Sehsch&auml;rfe kann dank wiederholter Injektionen von VEGF-Inhibitoren auf sehr hohem Niveau gehalten werden. Voraussetzungen hierf&uuml;r sind ein rechtzeitiger Behandlungsbeginn und ein striktes Behandlungs- und Kontrollregime. Der erst 52-j&auml;hrige Patient kann dank gut erhaltener Sehsch&auml;rfe seiner angestammten beruflichen T&auml;tigkeit als Chauffeur weiterhin nachgehen. Die Einsparungen sozio&ouml;konomischer Folgekosten rechtfertigen und &uuml;bersteigen in vielen F&auml;llen die hohen Therapiekosten einer Anti-VEGF-Therapie.<sup>19</sup><br /><br /> Intravitreal applizierte Steroide weisen eine l&auml;ngere Wirkdauer, aber auch ein erh&ouml;htes Nebenwirkungsprofil (Sekund&auml;rglaukom, Kataraktbildung) als VEGF-Inhibitoren auf. Das in dieser Hinsicht g&uuml;nstigste Produkt ist ein Dexamethason-Pr&auml;parat (Ozurdex&reg;) und ist f&uuml;r die Anwendung am Auge zugelassen. Es wird beim diabetischen Makula&ouml;dem in der Regel als Zweitlinientherapie angewendet. Die Kombination mit Anti-VEGF-Pr&auml;paraten findet zunehmende Beachtung, da sich die Hinweise verdichten, dass proinflammatorische Mediatoren eine zentrale Rolle in der Entstehung des diabetischen Makula&ouml;dems spielen.<sup>20</sup></p> <p><img src="/custom/img/files/files_datafiles_data_Zeitungen_2018_Leading Opinions_Innere_1803_Weblinks_s42_abb4.jpg" alt="" width="1419" height="804" /></p> <div id="fazit"> <h2>Fazit</h2> Erfolgsfaktor f&uuml;r eine nachhaltige augen&auml;rztliche Betreuung von Diabetikern ist die fach&uuml;bergreifende strukturierte Zusammenarbeit aller Disziplinen, um die Fr&uuml;herkennung und stadiengerechte Therapie der diabetischen Retinopathie und Makulopathie zu gew&auml;hrleisten und um steigende Folgekosten zu verhindern.</div></p> <p class="article-footer"> <a class="literatur" data-toggle="collapse" href="#collapseLiteratur" aria-expanded="false" aria-controls="collapseLiteratur" >Literatur</a> <div class="collapse" id="collapseLiteratur"> <p><strong>1</strong> International Diabetes Federation: IDF Diabetes Atlas 2013. 6<sup>th</sup> Edition <strong>2</strong> B&ouml;hler S et al.: Diabetes mellitus in der prim&auml;r&auml;rztlichen Versorgung: H&auml;ufigkeit von mikro- und makrovaskul&auml;ren Komplikationen &ndash; Ergebnisse der DETECT Studie. Diabetes Stoffwechsel 2006; 1 (S1): 1-A315 <strong>3</strong> Hammes HP et al.: Risk factors for retinopathy and DME in type 2 diabetes&mdash;results from the German/Austrian DPV database. PLoS ONE 2015; 10: e0132492 <strong>4</strong> Gray A et al.: Cost effectiveness of an intensive blood glucose control policy in patients with type 2 diabetes. United Kingdom Prospective Diabetes Study Group. BMJ 2000; 320: 1373-8 <strong>5</strong> Zhu XR et al.: Prediction of risk of diabetic retinopathy for all-cause mortality, stroke and heart failure. Medicine 2017; 96: e589 <strong>6</strong> Bertram B: Zusammenarbeit von Hausarzt und Augenarzt. Dtsch Arztebl 1999; 96: A-3043 <strong>7</strong> Betram B et al.: Zunahme der Untersuchungen wegen Katarakt, Glaukom, diabetischer Retinopathie und Makuladegeneration. Ophthalmologe 2013; 111: 757-64 <strong>8</strong> Ziemssen F et al.: Nationale Versorgungsleitlinie zur Therapie der diabetischen Retinopathie, 2. Auflage. Ophthalmologe 2016; 113: 623-38 <strong>9</strong> Lachin JM et al.: Effect of glycemic exposure on the risk of microvascular complications. Diabetes 2008; 57: 995-1001 <strong>10</strong> Blum M et al.: Pr&auml;valenz der diabetischen Retinopathie. Studie bei Versicherten der Deutschen Betriebskrankenkasse 2002&ndash; 2004. Ophthalmologe 2007; 104: 499-504 <strong>11</strong> UK Prospective Diabetes Study (UKPDS) Group: Intensive blood-glucose control with sulphonylureas or insulin compared with conventional treatment and risk of complications in patients with type 2 diabetes. Lancet 1998; 352: 837-53 <strong>12</strong> Agarwal R et al.: Long-term retinal, renal and cardiovascular outcomes in diabetic chronic kidney disease without proteinuria. Nephrol Dial Transplant 2012; 27: 310-7 <strong>13</strong> Das R et al.: Dyslipidemia and diabetic macular edema: a systematic review and meta-analysis. Ophthalmology 2015; 122: 1820-7 <strong>14</strong> Bansal AS et al.: Influence of glycosylated hemoglobin on the efficacy of ranibizumab for diabetic macular edema. Ophthalmology 2015; 122: 1573-9 <strong>15</strong> Evans M et al.: Effect of baseline haemoglobin A1c and on-treatment blood pressure at week 100 in the VIVID an VISTA studies. IDF World Diabetes Congress 2015; S 0116-P <strong>16</strong> Diabetic Retinopathy Study Research Group: Preliminary report on effects of photocoagulation t herapy. A m J O phthalmology 1 976; 8 1: 3 83-96 <strong>17</strong> Bressler SB et al.: Change in diabetic retinopathy through 2 years: secondary analysis of a randomized clinical trial comparing aflibercept, bevacizumab, and ranibizumab. JAMA Ophthalmol 2017; 135: 558-68 <strong>18</strong> Bressler SB et al.: Five-year outcomes of ranibizumab with prompt or deferred laser versus laser or triamcinolone plus deferred ranibizumab for diabetic macular edema. Am J Ophthalmol 2016; 164: 57-68 <strong>19</strong> Pershing S et al.: Cost-effectiveness of treatment of diabetic macular edema. Ann Intern Med 2014; 160: 18-29 <strong>20</strong> Pusparajah P et al.: Molecular markers of diabetic retinopathy: potential screening tool of the future? Front Physiol 2016; 7: 200</p> </div> </p>
Back to top