Thema

Diabetes

Neue Diabetestherapien und deren Kombinationsmöglichkeiten im Praxisalltag

DAM, 12.07.2018

Autor:
Prim. Dr. Heidemarie Abrahamian
Abteilungsleitung des Internistischen Zentrums Otto-Wagner-Spital, Wien
Gastprofessorin an der MedUni Wien
E-Mail: heidemarie.abrahamian@wienkav.at

Allgemeinmedizin | Diabetologie & Endokrinologie | Kardiologie & Gefäßmedizin

In den letzten Jahren erleben wir einen Paradigmenwechsel in der Diabetologie. Es geht bei der Diabetestherapie nicht mehr „nur“ um die metabolische Kontrolle, also das Erreichen des Blutzucker- und HbA1c-Zieles bei möglichst geringen Nebenwirkungen, sondern auch um wichtige andere Ziele, vor allem in Hinsicht auf die Reduktion der kardiovaskulären Morbidität und Mortalität.

Entsprechend diesem Anspruch wird bereits in vielen internationalen Leitlinien, insbesondere auch in den neuen Empfehlungen der American Diabetes Association, die Verordnung eines blutzuckersenkenden Medikamentes mit nachgewiesener kardioprotektiver Wirkung bei der passenden Population gefordert. In prospektiven randomisierten Studien nachgewiesen signifikant kardioprotektiv wirksam zu sein, können derzeit die SGLT- 2-Hemmer Empagliflozin und Canagliflozin und die GLP-1-Analoga Liraglutid und Semaglutid für sich beanspruchen. Mit passender Population sind die Patienten mit Diabetes mellitus Typ 2 (Typ-2-DM) gemeint, die in den Studien stark profitiert haben, nämlich Patienten, die bereits ein kardiovaskuläres Ereignis durchgemacht haben. Da bei Patienten mit Typ-2-DM in der Regel relativ rasch im Verlauf eine Kombinationstherapie erforderlich ist, ist das Wissen über die leitlinienkonforme Umsetzung der Therapieerweiterung im Praxisalltag wichtig.
Weltweit besteht ein Konsens darüber, dass Lebensstilmaßnahmen und Metformin sowohl die First-Line-Therapie darstellen als auch in der Folge den diabetischen Patienten begleiten sollen. Bei längerfristiger Metformintherapie darf die Möglichkeit eines Vitamin-B12-Mangels nicht außer Acht gelassen werden. Eine Zunahme des mittleren Zellvolumens, eine Abnahme der Gesamtzahl der Erythrozyten und das Auftreten von Neuropathiesymptomen können Hinweise auf diese Nebenwirkung sein. Unter Metformindauertherapie sind intermittierende Vitamin-B12-Kontrollen sinnvoll. Metformin wurde rezent in reduzierter Dosierung auch für Patienten mit eingeschränkter Nierenfunktion bis zu einer glomerulären Filtrationsrate (GFR) von 30ml/min zugelassen.
Bei Nichterreichen der individuellen Stoffwechselziele unter Monotherapie sind für die Therapieerweiterung folgende medikamentenspezifische Parameter in die Entscheidungsfindung einzubeziehen: Effektivität bei der Blutzuckersenkung, Hypoglykämierisiko, kardiovaskuläre Benefits, Wirkungen auf das Gewicht, Nebenwirkungen, renale Effekte, Verabreichungsmodus (peroral oder subkutan als Injektion), Kosten und Akzeptanz bei den Patienten (Tab. 1). Bei kardiovaskulären Ereignissen in der Vorgeschichte ist ein Antidiabetikum mit nachgewiesenem kardiovaskulärem Benefit zu priorisieren.

Wenn die Monotherapie nicht reicht

Was kombiniert man nun am besten mit Metformin, wenn die individuellen Stoffwechselziele unter Monotherapie nicht mehr erreicht werden (Abb. 1)? Die Frage ist relativ einfach zu beantworten. In dieser Phase entscheidet die kardiovaskuläre Vorgeschichte des Patienten über das beste „nächste“ Medikament.

Patienten mit kardiovaskulärer Vorgeschichte
Bei positiver kardiovaskulärer Anamnese stellt sich derzeit in Österreich konkret die Wahl zwischen dem SGLT-2-Hemmer Empagliflozin und dem GLP-1-Analogon Liraglutid, die beide in prospektiven randomisierten Studien einen klaren kardiovaskulären Vorteil beweisen konnten und auch renoprotektiv wirksam waren (Daten für Dapagliflozin kommen noch im Herbst 2018).
Die durch SGLT-2-Hemmer induzierte Glukoseausscheidung über den Harn führt zu einer signifikanten Reduktion der Glukoselast. Die kompetitive Hemmung der SGLT-2-Rezeptoren im proximalen Tubulus der Nieren verhindert die Reabsorption von glomerulär gefilterter Glukose und Natrium mit daraus resultierender Glukosurie und Natriurese. Die Glukosurie ist signifikant, bewirkt die Verminderung der Glukoselast im Körper und einen nicht unerheblichen Kalorienverlust. Die osmotische Diurese manifestiert sich klinisch in einer Abnahme des intravasalen Volumens und einer Senkung des Blutdruckes.
Die breiten Stoffwechselwirkungen der GLP-1-Analoga mit Steigerung der Insulinsekretion, Hemmung der Glukagonsekretion, Verzögerung der Magenentleerung und Appetithemmung machen diese Substanzen zu einem attraktiven Kombinationspartner von Metformin und auch von Insulin. Klinischer Ausdruck dieser Wirkungen sind deutliche Blutzuckersenkung und Gewichtsreduktion.
Ob die Entscheidung in dieser Phase für einen SGLT-2-Hemmer oder für ein GLP- 1-Analogon ausfällt, hängt von dem jeweiligen Patienten und dessen Charakteristik ab. Wichtige Auswahlkriterien sind die Nierenfunktion, das Ausmaß des Übergewichtes und natürlich die Akzeptanz durch den Patienten. Empagliflozin kann zwar bei eingeschränkter Nierenfunktion verabreicht werden, der Einsatz ist jedoch derzeit mit einer GFR von 45ml/min begrenzt. Ein weiteres Auswahlkriterium stellt das Gewicht dar – sehr adipöse Patienten profitieren wahrscheinlich von einem GLP-1-Analogon hinsichtlich Gewichtsreduktion mehr. Wenn der Patient eine Injektionstherapie ablehnt, ergibt sich daraus natürlich die Entscheidung für den SGLT-2-Hemmer. Patienten mit Herzinsuffizienz sollten aufgrund der nachgewiesenen Reduktion von Hospitalisierungen Empagliflozin erhalten. In den neuen Leitlinien der Europäischen Gesellschaft für Kardiologie wird der Einsatz von Empagliflozin bei Patienten mit Typ-2-DM zur Verhinderung des Neuauftretens und des Fortschreitens einer Herzinsuffizienz empfohlen.

Patienten ohne kardiovaskuläre Vorgeschichte
Auch in dieser Patientengruppe hat sich im Praxisalltag die Kombination von SGLT-2-Hemmern oder GLP-1-Analoga mit Metformin klinisch bewährt, allerdings sind kardiovaskuläre Benefits in der Primärprävention nicht prospektiv randomisiert untersucht. In der multinationalen retrospektiven Beobachtungsstudie CVD-REAL zeigte sich, dass möglicherweise auch in der Primärprävention kardiovaskuläre Benefits durch SGLT- 2-Hemmer (in der Studie vor allem Dapagliflozin verwendet) zu erwarten sind.
DPP-4-Hemmer wurden in Kombinationstherapien über die Jahre sehr stark eingesetzt, wenn auch der Effekt auf die Blutzuckerspiegel relativ bescheiden ist (Senkung des HbA1c 0,15% bis max.0,8%). DPP-4-Hemmer konnten in den Studien keinen kardiovaskulären Benefit zeigen. Ihre sehr gute Verträglichkeit macht sie zu einem verlässlichen Kombinationspartner.
Bei ausgeprägter Insulinresistenz kann auch Pioglitazon als exzellenter Insulinsensitizer in der Kombinationstherapie eingesetzt werden. Bei postmenopausalen Frauen ist zu beachten, dass Spontanfrakturen unter Therapie mit Glitazonen gehäuft vorkommen, daher sollte eine Knochendichtemessung mehr Sicherheit bei der Entscheidungsfindung geben.
Bei Sulfonylharnstoffen und Gliniden stellt sich in den letzten Jahren die Frage nach ihrem zielführenden Einsatz. Neue, sehr wirksame Medikamente ohne Hypoglykämiepotenzial und ohne Gewichtszunahme laufen ihnen den Rang ab. Allerdings gibt es immer wieder Situationen, in denen die Kombination mit vor allem modernen Sulfonylharnstoffen wie Gliclazid gerechtfertigt zum Einsatz kommt. Voraussetzungen sind funktionierende Sekretionsleistung der Betazelle, gleichzeitige Behandlung der Insulinresistenz und Hypoglykämieschulung.
Die Kombination mit Basalinsulin kann in jedem Stadium des Diabetes eine wirksame Option darstellen. Neue Basalinsuline zeichnen sich durch längere Wirkdauer, gleichmäßigere Wirkprofile, weniger Variation durch Konzentrierung mit niedrigerem Injektionsvolumen aus und zeigten in Studien eine Reduktion von vor allem nächtlichen Hypoglykämien.
Die Kombination von Basalinsulin mit einem GLP-1-Analogon ist eine weitere moderne Therapieoption, die gleichzeitig mehrere metabolische Defekte des Typ-2- DM korrigiert, wie ungebremste hepatische Glukoseproduktion, schwächelnde prandiale Insulinsekretion und andere.

Zusammenfassung

Dreierkombinationen sind bei länger bestehendem Diabetes häufig notwendig und haben sich auch im Praxisalltag bewährt. Die Auswahl richtet sich nach individueller Zielsetzung, Risikoprofil und Erstattungsmodus. Auch Viererkombinationen mit Basalinsulin können Sinn machen. Aufgrund der Erweiterung der Diabetestherapie um einige Substanzgruppen und der positiven und negativen Outcome- Studien ist die Entscheidungsfindung, welches die richtige Therapie ist, komplizierter geworden. Die Leitlinien der Österreichischen Diabetesgesellschaft (ÖDG) werden derzeit aktualisiert und sollen die Ärzte bei der Therapieentscheidung unterstützen.