Fachthema

Sind neue Biologika ihren Preis wert?

Jatros, 10.05.2018

Bericht:
Dr. Felicitas Witte
Rheumatologie

Eine US-amerikanische Studie legt nahe, dass neue Biologika bei rheumatoider Arthritis überschätzt werden. In der Tat bergen Biologika etliche Nachteile: Patienten leiden unter Nebenwirkungen, die Therapie ist teuer, und manche Behandler fürchten Regresse. Doch Patienten und Gesundheitssystem können enorm profitieren, wenn die richtigen Patienten rechtzeitig behandelt werden. Wir haben führende Rheumatologen und einen Gesundheitsökonomen gefragt, wie man welche Medikamente bei rheumatoider Arthritis einsetzt – zum Wohl des Patienten und zum Wohl des Gesundheitssystems.

Die Therapie der rheumatoiden Arthritis (RA) hat sich in den vergangenen 30 Jahren grundlegend geändert. Davor gab es nur wenige Medikamente, deren Wirkung war häufig unzureichend und die Behandlung wurde meist erst spät im Verlauf der Erkrankung gestartet. Als 1998 das erste Biologikum und damit ein gezielt gegen die Entzündung wirkendes Medikament auf den Markt kam, sei das ein Segen für die Patienten gewesen, erinnert sich Prof. Dr. Oliver Distler, Direktor der Klinik für Rheumatologie am Universitätsspital Zürich: „Zum ersten Mal konnten wir den Entzündungsprozess wirklich bremsen. Heute sehen wir nur noch wenige Patienten mit schweren Gelenkzerstörungen.“ (Abb. 1)
Biologika gehören inzwischen zur Standardtherapie bei starker RA. Für Verwirrung sorgte daher eine im Vorjahr erschienene Studie von Nick Bansback von der Universität British Columbia: Mit einem Biologikum fühlten sich die Patienten im Vergleich zur Standardtherapie insgesamt nur wenige Wochen – auf ihr ganzes Leben berechnet – besser, und dieser Gewinn kostete 77 290 US-amerikanische Dollar.1 Biologika seien ihren hohen Preis nicht wert, so das Fazit der Studie. „Die Studie kann man nicht auf Europa übertragen“, behauptet dagegen Prof. Dr. Klaus Krüger, Rheumatologe in München. „Hierzulande bekommen die Patienten viel zu selten Biologika.“ Außerdem lohne sich das Geld, meint auch Prof. Dr. Christian Gissel, Gesundheitsökonom an der Universität Gießen. „Dank Biologika können viele Patienten wieder ihren Beruf ausüben, was von entscheidender volkswirtschaftlicher Bedeutung ist.“ Knapp zehn Lebensjahre an guter Lebensqualität gewinnen Patienten in Deutschland hinzu, hat er ausgerechnet, bei der herkömmlichen Therapie sind es hingegen lediglich sieben.2 Die drei Jahre kosten 20 900 Euro, die Ersparnis durch einen Arbeitsausfall mit einberechnet.

Neue Therapieempfehlungen nicht umgesetzt

Dass in der amerikanischen Studie die Biologika nicht so gut abschnitten, habe auch daran gelegen, dass die Forscher bei Studienbeginn noch nicht die neuen Therapieempfehlungen gekannt haben, sagt Prof. Dr. Gerd Burmester von der Charité in Berlin. „In der Studie wurden die Patienten unabhängig von ihrem Risikoprofil behandelt. Wenn auch Patienten ohne Risikofaktoren Biologika bekommen, ist klar, dass die Präparate nicht viel besser waren als die Standardtherapie, denn die wirkt hier ebenfalls gut.“ Ein Biologikum sollten vor allem Patienten mit bestimmten Risikofaktoren bekommen, etwa mit hohen Entzündungswerten oder mehreren geschwollenen Gelenken.
Lange Zeit standen für die RA-Therapie nur Goldsalze, D-Penicillamin und Sulfasalazin zur Verfügung. Diese Präparate verursachten deutliche Nebenwirkungen, vor allem Goldsalze und D-Penicillamin. „Aus Vorsicht und weil keine anderen wirksamen Medikamente zur Verfügung standen, wurden die Patienten zu spät oder nicht genügend behandelt, was zu dauerhaften Gelenkzerstörungen führte“, erzählt Burmester. 1948 wurde der erste RA-Patient erfolgreich mit Kortison behandelt. Allerdings führten die dauerhafte Gabe und die hohe Dosis ebenfalls zu erheblichen Nebenwirkungen. Die zweite fundamentale Entwicklung war Methotrexat (MTX) in den späten 1980er-Jahren. Heute gelten MTX und Kortison – nunmehr in niedriger Dosierung und über einen möglichst kurzen Zeitraum – als Grundpfeiler der Behandlung. Sich regelmäßig über die aktuellen Behandlungsleitlinien zu informieren lohne sich immer, meint Prof. Dr. Josef Smolen, Leiter der Klinischen Abteilung für Rheumatologie an der Universitätsklinik für Innere Medizin in Wien.

Treat to target

„Bei der Versorgung von RA-Patienten sind drei Punkte essenziell“, sagt Prof. Dr. Diego Kyburz, Präsident der Schweizerischen Gesellschaft für Rheumatologie. „Erstens: nach Stellung der Diagnose möglichst rasch mit der Basistherapie beginnen. Zweitens: ein Behandlungsziel setzen; und drittens: die Krankheitsaktivität häufig kontrollieren und die Therapie gegebenenfalls anpassen – wir nennen das ,treat to targetʻ.“ Das Behandlungsziel sei in erster Linie eine Remission. Bei länger bestehender Erkrankung kann aber auch „low disease activity“ ein Ziel sein.
In der 2016 aktualisierten EULAR-Behandlungsleitlinie3 sind 4 allgemeine Prinzipien – A bis D – (Tab. 1) und 12 Behandlungsempfehlungen beschrieben. Das Prinzip B war in der alten EULAR-Leitlinie von 2013 noch als Empfehlung Nr. 14 eingeordnet. „Wir haben entschieden, dass es sich dabei doch eher um ein generelles Prinzip als um eine Behandlungsempfehlung handelt“, sagt Smolen. „Es ist enorm wichtig, bei der Therapieentscheidung nicht nur die Krankheitsaktivität zu berücksichtigen, sondern auch andere Faktoren, insbesondere Kontraindikationen. Die Remission ist aber das Behandlungsziel, denn die Krankheitsaktivität führt zu Gelenkdestruktion und Komorbiditäten.“ MTX ist weiterhin das Medikament der ersten Wahl. „Es wird eine Steigerung der Dosis auf bis zu 25 bis 30mg/Woche empfohlen, sofern von den Patienten toleriert“, sagt Kyburz.

JAK-Inhibitoren frühzeitiger einsetzbar

Neu an der Leitlinie ist auch, dass Januskinase(JAK)-Inhibitoren wie Tofacitinib nicht mehr als eine Art Ultima Ratio angesehen werden, sondern ein frühzeitigerer Einsatz angeraten ist. „Wir haben zu Tofacitinib jetzt mehr Langzeitdaten, die keine neuen oder unerwarteten Nebenwirkungen zeigten“, erklärt Prof. Smolen. „Auch zu einem weiteren JAK-Inhibitor, Baricitinib, sind die Phase-III-Studien beendet worden, er hat eine gute Wirksamkeit ohne neue Sicherheitsbedenken gezeigt.“ Beide Medikamente sind für die RA zugelassen.
JAK-Hemmer seien eine gute Alternative zu Biologika: „Die Patienten können sie als Tablette einnehmen. So könnten sie sich zum Beispiel besonders für diejenigen eignen, denen Spritzen unangenehm sind“, so Smolen.
Die EULAR-Leitlinie äußert sich zudem klarer als die Leitlinie des American College of Rheumatology (ACR) zum Einsatz von Kortikoiden. „Man sollte sie immer nur vorübergehend beim Start von csDMARDs einsetzen“, sagt Smolen. „Jedoch nicht nur beim ersten csDMARD, sondern auch wenn man auf ein anderes csDMARD umsteigt.“ Kyburz begrüßt die konkreteren Empfehlungen: „Im Gegensatz zur Empfehlung von 2013 werden Glukokortikoide nicht mehr ,low doseʻ empfohlen, sondern ,short term‘. Damit soll der Tatsache Rechnung getragen werden, dass viele Kollegen initial höhere Kortikoiddosen geben.“

Therapie gemäß Risikofaktoren

Wie geht man nun konkret vor? Sobald die Diagnose gestellt ist, wird in einer ersten Therapiephase mit MTX begonnen, in Kombination mit Kurzzeitkortikoiden. Verträgt der Patient MTX nicht, stehen als Alternative Leflunomid oder Sulfasalazin zur Verfügung. Verbessert sich die Krankheitsaktivität damit nicht innerhalb von 3 Monaten um mindestens die Hälfte oder erreicht man mit der Einzeltherapie innert 6 Monaten das Therapieziel nicht, empfiehlt die Leitlinie in einer zweiten Therapiephase, anhand von Risikofaktoren vorzugehen.
„Versagt in der ersten Therapiephase zum Beispiel ein csDMARD plus Glukokortikoid, schauen wir, ob Risikofaktoren für eine rasche Destruktionsprogression vorliegen“, erklärt Smolen. Hat der Patient keine solchen Risikofaktoren, setzt man ein anderes csDMARD ein. Liegen Risikofaktoren vor, kombiniert man mit einem biologischen DMARD. „Mit den Biosimilars haben wir hier jetzt auch wirksame und preiswertere Alternativen.“
Manche geben bei Risikofaktoren eine Kombinationstherapie aus drei Medikamenten, wie in der amerikanischen Studie. „Das machen aber viele Patienten nicht mit“, erzählt Prof. Krüger. „Sie müssen dabei mehr als eine Handvoll Tabletten pro Tag nehmen und sich einmal pro Woche MTX spritzen lassen.“
Das Problem sei nicht so sehr, dass es keine wirksamen Medikamente gebe, sagt Burmester, sondern, dass bei vielen Patienten die Therapie zu spät begonnen werde. Zwei Jahre nach Beginn der Symptome dauert es im Schnitt, bis eine RA festgestellt wird.4 „Das ist viel zu lange“, so Burmester. Innerhalb eines halben Jahres sollte die Diagnose gestellt sein und sofort danach therapiert werden. Manche Kollegen fürchteten jedoch Schadensersatzforderungen der Kassen, sagt Burmester, wenn sie ein teures Biologikum verordneten. „Aber die Angst ist unbegründet, denn man kann ja gut argumentieren, wenn der Patient eines braucht.“ Doch auch Patienten würden manchmal einer Biologikatherapie im Wege stehen, erzählt Krüger: „Manche haben große Angst vor Nebenwirkungen und wollen partout keine Biologika.“ Das muss man akzeptieren, obwohl die Medikamente in der Regel gut vertragen werden.
In der amerikanischen Leitlinie wird zwischen „established“ und „early“ RA unterschieden. „Auch hierzulande haben wir immer schon Behandlungsphasen unterschieden“, sagt Smolen. „In der jetzigen EULAR-Formulierung haben wir das nur klarer gefasst. Wir schauen, ob ein Patient csDMARD-naiv ist (Phase I), ob csDMARDs versagt haben (Phase II) oder ob ein bDMARD-Versagen vorliegt (Phase III).“ Die Leitlinie sei eine sehr hilfreiche evidenzbasierte Anleitung für den Alltag, sagt Kyburz: „Leider bleiben aber auch mit dieser Richtlinie noch viele Fragen offen. Insbesondere ist damit eine individualisierte Therapie nicht oder nur sehr grob möglich.“ So wisse man zum Beispiel immer noch nicht, welches Medikament für welchen Patienten nach ungenügender Wirkung von MTX das richtige sei. „Es müssen noch Biomarker identifiziert werden, die in Zukunft eine personalisierte Therapie der RA erlauben“, so Kyburz.

Moderne Rheumamedikamente haben bewirkt, dass Patienten heute weitaus seltener operiert werden müssen. „Früher konnte ich die Gelenke weder erhalten noch mit einer Prothese ersetzen, weil sie so zerstört waren, und es blieb nur eine Arthrodese übrig“, erzählt Prof. Dr. Günter Germann, Chef-Handchirurg an der ETHIANUM- Klinik in Heidelberg. Heute operieren die Handchirurgen vor allem solche RA-Patienten, die überhaupt nicht auf die Medikamente ansprechen. Die Entzündung ist zwar zurückgedrängt, aber einzelne Gelenke oder Sehnen sind immer noch entzündet. „Hier ist das Operieren einfacher als früher, weil die Biologika Knochen und Gewebe stabiler machen“, berichtete der Zürcher Handchirurg Dr. Daniel Herren auf dem „Florence RA Course“ 2017. Mit Kunstgelenken in den Fingern können die Patienten wieder besser greifen, und es lassen sich entstellende Deformationen korrigieren. „Der schönste Moment für mich ist, wenn mir ein Patient sagt, er habe nach Jahren endlich wieder im Restaurant essen können, ohne sich für seine Hände zu schämen“, sagt Herren. Wichtig sei, so Germann, dass der Operateur früh Bescheid wisse. „So können wir zum Beispiel rechtzeitig Sehnen, die abzugleiten drohen, in die richtige Position bringen, und der Patient bekommt nicht die typische Rheumahand, mit der er nicht mehr greifen kann.“ Bevor man einem Patienten zur Operation rate, solle man aber alle medikamentösen Maßnahmen ausschöpfen, rät Prof. Distler. „Wir haben heute diverse Möglichkeiten – man erreicht nicht so schnell das Ende der Fahnenstange.“

RA-Medikamente im Überblick

Die krankheitsmodifizierenden antirheumatischen Medikamente („diseasemodifying antirheumatic drugs“, DMARDs) lassen sich in zwei Hauptgruppen einteilen: synthetische (sDMARDs) und biologische Substanzen (bDMARDs). Bei den synthetischen Substanzen unterscheidet man konventionelle synthetische (csDMARDs) wie Methotrexat, Sulfasalazin und Leflunomid von gezielt wirkenden synthetischen (tsDMARDs), hierzu gehören die JAK-Inhibitoren Tofacitinib und Baricitinib. Auch bei den biologischen Präparaten gibt es zwei Untergruppen: Originator- Biologika (boDMARDs, Tab. 2) sowie Biosimilars (bsDMARDs), von denen jene von Infliximab und Etanercept in der EU zugelassen sind.

Literatur: