Fachthema

Diagnostik und Therapie des Pleuramesothelioms im Frühstadium

Leading Opinions, 31.05.2018

Autor:
Priv.-Doz. OA Dr. med. Stefan B. Watzka, FACS
Abteilung für Thoraxchirurgie
Karl Landsteiner Institut für Thorakale Onkologie
Otto-Wagner-Spital, Wien
E-Mail: stefan.watzka@wienkav.at

Onkologie | Pneumologie

Das Pleuramesotheliom, das erstmals 1960 bei Arbeitern einer Asbest­mine in Südafrika beschrieben wurde, ist eine neoplastische Erkrankung des Pleuramesothels, die meistens nach der Exposition gegenüber Asbest auftritt. Es ist durch ein aggressives lokales Wachstum, durch ein meist geringes Ansprechen auf unimodale Therapie sowie durch eine im Durchschnitt sehr schlechte Prognose gekennzeichnet, was hauptsächlich daran liegt, dass die meisten Patienten erst in fortgeschrittenen Tumorstadien diagnostiziert werden. Im Früh­stadium der Erkrankung können jedoch im multi­modalen Therapie­setting signifikant verlängerte Über­lebens­zeiten bei gleichbleibend guter Lebensqualität erzielt werden.

Keypoints

  • Früherkennung ist das Um und Auf der effektiven Therapie beim Pleuramesotheliom.
  • Nur mittels multimodaler Therapie kann ein kurativer Therapieansatz mit signifikant verlängerten Überlebenszeiten realisiert werden.
  • Verschiedenartige palliative Therapieansätze ermöglichen auch Patienten in fortgeschrittenen Tumorstadien eine akzeptable Lebensqualität.
  • Ein therapeutischer Nihilismus ist beim Pleuramesotheliom heutzutage nicht mehr angebracht.

Epidemiologie

Die Inzidenz des Pleuramesothelioms variiert zwischen 1 und 30 Fällen unter 1 Million Menschen/Jahr, wobei die Tendenz steigend ist. Mindestens 70% der Patienten haben eine eindeutige Asbest­anamnese (beruflich oder privat), aber eine fehlende Asbestanamnese schliesst das Vorliegen eines Pleuramesothelioms keinesfalls aus. Männer sind bis zu achtmal häufiger vom Pleuramesotheliom betroffen als Frauen. Eine Besonderheit des Pleuramesothelioms ist die extrem lange Latenzzeit zwischen Asbestexposition und Entstehung einer klinisch manifesten Erkrankung: Sie beträgt nämlich 20–50 Jahre. Aus diesem Grund muss die Exploration der Berufsanamnese weit zurück in die Vergangenheit des Patienten erfolgen und nicht nur dessen persönliche Berufstätigkeit in asbestexponierten Risikoberufen (z.B. metallverarbeitende Betriebe, Baustellen, Schiffswerften etc.) erfassen, sondern auch dessen privates und häusliches Umfeld (z.B. Hausrenovierungen, Berufstätigkeit der im selben Haushalt wohnenden Familienmitglieder etc.). Durch eine rechtzeitige Diagnose kann nämlich das Überleben des Patienten signifikant verlängert werden.

Ätiologie, Pathogenese und Pathologie

Das Pleuramesotheliom wird hauptsächlich durch Exposition gegenüber Asbestfasern vom sogenannten Crocidolit-Typ verursacht. Da die relativ langen «Asbestnadeln» nur unvollständig durch die Makrophagen in der Pleura phagozytiert werden können, entsteht nach aktuellem Stand der Forschung dabei eine chronische Pleuritis, die durch die jahrzehntelange Freisetzung von entzündlichen Mediatoren letztendlich zur Entstehung eines Pleuramesothelioms führt. Histologisch unterscheidet man drei Subtypen: den epitheloiden Subtyp (ca. 50% der Fälle), den sarkomatoiden Subtyp (ca. 15% der Fälle) und den biphasischen Subtyp (ca. 35% der Fälle), der histomorphologische Elemente der beiden vorgenannten Subtypen enthält.

Klinik

Die initialen Symptome des Pleuramesothelioms sind in der Regel unspezifisch. Die Patienten präsentieren sich mit Dyspnoe, Reizhusten, einem Zwerchfellhochstand im Thoraxröntgen, unklaren Pleuraergüssen, chronischen Thoraxschmerzen oder allgemeiner Erschöpfung. Der klinische Verlauf ist in der Tat extrem variabel. Die Veränderungen, die sich in einer daraufhin durchgeführten Thorax-CT zeigen können, sind zwar typisch, aber auch nicht pathognomonisch: diffuse oder noduläre Verdickungen der Pleura (parietal und/oder interlobär); abgekapselte Pleuraergüsse ohne Vorliegen von relevant erhöhten Entzündungsparametern; disseminierte pulmonale Rundherde. Die Liste der möglichen Fehldiagnosen ist lang (z.B. Pneumonie, Pleuraempyem, Hämatothorax, Pneumothorax), und bis der Patient nach seinem ärztlichen Erstkontakt endlich in ein spezialisiertes Referenzzentrum überwiesen wird, vergehen oft 6–9 Monate. Deshalb ist es sehr wichtig, dass bei Patienten mit länger dauernden thorakalen Beschwerden stets auch an das Vorliegen eines Pleuramesothelioms gedacht und eine entsprechende Abklärung veranlasst wird.

ASCO-Guidelines 2018

Als Folge einer dankenswerten Initiative der American Society of Clinical Oncology (ASCO) wurden Guidelines betreffend die Therapie des Pleuramesothelioms formuliert und Anfang 2018 veröffentlicht.1 Bei diesen Guidelines handelt es sich um die Handlungsempfehlungen, die von einem Experten-Panel aus Onkologen, Thoraxchirurgen, Strahlentherapeuten, Pulmologen, Radiologen und Pathologen auf der Grundlage einer systematischen Durchsicht der entsprechenden Literatur von 1990 bis 2017 erstellt wurden. Berücksichtigt wurden dabei systematische Reviews, Metaanalysen und randomisierte kontrollierte, retrospektive sowie prospektive Vergleichsstudien. Die Endpoints der Literaturdurchsicht waren: Gesamtüberleben, rezidivfreies Überleben und Lebensqualität. Angesichts der extremen Heterogenität der global verwendeten diagnostischen und therapeutischen Ansätze beim Pleuramesotheliom ist das nunmehrige Vorliegen von klinischen Guidelines als signifikante Standardisierung und damit Verbesserung der Diagnose- und Therapiequalität zu sehen.

Diagnostik

Für die Diagnostik fordern die ASCO-Guidelines nach einer etwaigen initialen Zytologie aus dem Pleuraerguss eine definitive histologische Diagnosesicherung, idealerweise durch eine diagnostische Videothorakoskopie (VATS), im Bedarfsfall aber auch durch eine diagnostische Thorakotomie oder durch eine CT-gezielte Punktion, falls der Patient einen operativen Eingriff nicht tolerieren sollte. In der Immunhistochemie sind folgende Marker diagnostisch: Calretinin, Keratin 5/6, WT1 (falls positiv) sowie CEA, EPCAM, Claudin 4, TTF-1 (falls negativ). Die Erhebung von Biomarkern (z.B. Mesothelin, Osteopontin, Fibulin 1 etc.) sowie die Durchführung von Genomanalysen («next generation sequencing») werden derzeit aufgrund zu geringer Sensitivität und Spezifität bzw. aufgrund teilweise mangelnder Standardisierung nicht empfohlen.

Staging

Für das Staging wird eine Thorax-CT mit Kontrastmittel gefordert, die nach RECIST-Kriterien ausgewertet werden sollte. Die theoretisch vielversprechende Tumorvolumen-Messung per CT wird jedoch nicht empfohlen, da sie noch nicht ausgereift ist. Bei Kandidaten für ein operatives Vorgehen ist die Durchführung einer FDG-PET/CT obligatorisch, um eine Metastasierung oder einen bilateralen Befall durch die Erkrankung auszuschliessen. Bei Verdacht auf breitflächige Infiltration der Thoraxwand oder der Wirbelsäule kann eine MR-Tomografie indiziert sein. Ebenso kann eine Mediastinoskopie oder ein endobronchialer Ultraschall (EBUS) bei vergrösserten oder PET-positiven Mediastinallymphknoten erforderlich sein oder in Einzelfällen sogar eine diagnostische Laparoskopie zum Ausschluss von Peritonealmetastasen oder zur generellen Beurteilung des Zwerchfells. Am Ende des Stagingprozesses wird der Patient anhand der nunmehr gültigen 8. Edition des TNM-Systems einem klinischen Stadium zugeordnet.

Therapieoptionen

An grundsätzlichen Therapieoptionen stehen Chemotherapie, Chirurgie und Strahlentherapie zur Verfügung. Dabei muss unbedingt betont werden, dass die optimale Therapie des Pleuramesothelioms stets eine multimodale ist: Die Kombination von zumindest zwei Therapiemodalitäten (z.B. Chemotherapie und Chirurgie, Chirurgie und Strahlentherapie, Chemotherapie und Chirurgie und Strahlentherapie etc.) bringt stets bessere Ergebnisse als die exklusive Anwendung von einzelnen Therapiemodalitäten.
Chemotherapie
Die Chemotherapie verlängert beim Pleuramesotheliom nachweislich das Überleben und verbessert die Lebensqualität. Als First-Line-Therapie kommt die Kombination von Cisplatin und Pemetrexed zum Einsatz (4–6 Zyklen). Bei ausgewählten Patienten kann zusätzlich Bevacizumab verabreicht werden. Bei schlechtem Performance-Status kann auch eine Therapie mit einer Einzelsubstanz durchgeführt werden. Eine Second-Line-Therapie wird nur im Rahmen von klinischen Trials empfohlen. Eine Wiederbehandlung mit Cisplatin/Pemetrexed ist grundsätzlich möglich, wenn die Erkrankung nach der First-Line-Therapie für mehr als 6 Monate stabil geblieben ist, aber eine Erhaltungstherapie mit Pemetrexed wird nicht empfohlen.
Therapie nicht um jeden Preis
Eine interessante Möglichkeit, die von den ASCO-Guidelines 2018 nunmehr empfohlen wird, ist, dass bei asymptomatischen Patienten mit epitheloidem Subtyp, die nur einen minimalen Befall haben und die für eine Operation nicht infrage kommen, ein abwartendes «wait and see» in Betracht zu ziehen. Diese Empfehlung bedeutet für mich eine Abkehr vom bisherigen Dogma der Therapie um jeden Preis und ist daher ganz klar als Trendwende zu sehen.
Chirurgische Zytoreduktion
Laut den Guidelines der International Mesothelioma Interest Group (IMIG) aus dem Jahr 2013 ist eine chirurgische Zytoreduktion nur dann indiziert, wenn eine makroskopisch komplette Resektion möglich ist. In den ASCO-Guidelines von 2018 wird die chirurgische Indikationsstellung nun deutlich präzisiert: Eine maximale chirurgische Zytoreduktion ist nur bei ausgewählten Patienten im Frühstadium, nur im Rahmen multimodaler Therapie und nur bei entsprechender kardiopulmonaler Fitness indiziert. Bei Zwerchfellbefall und multifokalem Befall der Thoraxwand ist ein operatives Vorgehen nur nach neoadjuvanter Chemotherapie indiziert. Klare Kontraindikationen zur maximalen chirurgischen Zytoreduktion sind: ein Befall der kontralateralen oder supraklavikulären Lymphknoten (=N2 in der 8. Edition des TNM-Systems), ein M1-Stadium mit kontralateralen thorakalen oder extrathorakalen Metastasen sowie ein sarkomatoider Subtyp.
Es wird betont, dass aufgrund des diffusen Wachstums der Erkrankung selbst im Idealfall nur eine makroskopisch und niemals eine mikroskopisch komplette Resektion erzielt werden kann. Aus diesem Grund wird in allen aktuellen Guidelines immer nur von «Zytoreduktion» und nicht von «Resektion» gesprochen, und daher gibt es hier auch keine R0-Resektion. Als infrage kommende operative Verfahren zur maximalen chirurgischen Zytoreduktion werden in den ASCO-Guidelines 2018 jedenfalls grundsätzlich lungenerhaltende Verfahren oder die extrapleurale Pneumonektomie aufgelistet, wobei die lungenerhaltenden Verfahren – wie die erweiterte Pleurektomie/Dekortikation (EPD) oder die Pleurektomie/Dekortikation (P/D) – ausdrücklich als die chirurgischen Therapien der ersten Wahl empfohlen werden, während die extrapleurale Pneumonektomie nur in ausgewählten Einzelfällen indiziert ist. Eine in der Literatur diskutierte sogenannte intrakavitäre Therapie – d.h. die intraoperative Verabreichung von intrapleuraler Chemotherapie oder von lokaler photodynamischer Therapie nach Komplettierung der maximalen chirurgischen Zytoreduktion – wird derzeit nur im Rahmen von kontrollierten klinischen Trials empfohlen, da eine Verlängerung des Gesamtüberlebens nach solchen Massnahmen bis jetzt noch nicht nachgewiesen werden konnte.
Palliative chirurgische Verfahren
Neben den erwähnten Verfahren der maximalen chirurgischen Zytoreduktion, die prinzipiell einen kurativen Ansatz verfolgen, gibt es auch eine Reihe von palliativen chirurgischen Verfahren, die bei symptomatischem Pleura- oder Perikard­erguss bei ECOG PS ≥2 oder bei Undurchführbarkeit einer maximalen chirurgischen Zytoreduktion (wegen ausgedehnten Befalls oder signifikanter Komorbidität) zur Anwendung kommen können. Dazu gehören die Anlage eines tunnelierten permanenten Pleura- oder Perikardkatheters, die Durchführung einer endoskopischen oder offenen Tumormassenreduktion (Debulking) und/oder Pleurodese sowie die Anlage eines Perikardfensters. Es muss betont werden, dass diese palliativen Massnahmen allesamt zwar keinerlei Einfluss auf das Gesamtüberleben haben, aber für den Patienten eine signifikante Verbesserung der Lebensqualität zur Folge haben. Aus diesem Grund sollte in symptomatischen Stadien die Indikationsstellung grosszügig erfolgen.
Strahlentherapie
Die Strahlentherapie kann im multimodalen Setting der Pleuramesotheliomtherapie die Lokalrezidivrate vermindern und daher nach maximaler chirurgischer Zytoreduktion mit gutem Ergebnis angeboten werden. Nach lungenerhaltender Chirurgie sollte bei ausgewählten Patienten eine adjuvante intensitätsmodulierte Radiotherapie (IMRT) durchgeführt werden, während nach extrapleuraler Pneumonektomie eine Hochdosis-Strahlentherapie indiziert ist. Eine neoadjuvante Strahlentherapie ist noch als experimentelles Verfahren anzusehen und wird generell nicht bei geplanter lungenerhaltender Chirurgie empfohlen. Eine früher häufig empfohlene prophylaktische Bestrahlung der operativen Zugangsstellen ist nach derzeitiger Datenlage obsolet, aber bei histologisch gesichertem Befall dieser Zugangsstellen ist eine adjuvante Strahlentherapie durchaus sinnvoll. Im palliativen Setting kann bei symptomatischen Patienten durch Strahlentherapie lange Symptomfreiheit erzielt werden, während bei räumlich umschriebenem Lokalrezidiv selbst asymptomatischen Patienten eine Strahlentherapie angeboten werden sollte.

Literatur: