Fachthema

Welche Tumoren des Ösophagus und Magens benötigen «mehr» Behandlung als Chirurgie?

Leading Opinions, 31.05.2018

Interview-Partner:
Prof. Dr. med. Florian Otto

Hämatologie und internistische Onkologie
Tumor- und Brustzentrum ZeTuP
St. Gallen
E-Mail: florian.otto@zetup.ch

Gastroenterologie | Onkologie

Im Rahmen der 4. St. Gallen International Gastrointestinal Cancer Conference (GICC) wurden die Adenokarzinome des Ösophagus sowie Magenkarzinome ausführlich thematisiert. Das Spektrum der Vorträge reichte dabei von der Klassifizierung und Differenzierung von Tumortypen über (prä- und peri-)operative Therapie und bild­gebende Verfahren zur Identifizierung von Patientengruppen, die von einer neoadjuvanten Therapie profitieren, bis hin zur Definition von Responsekriterien und Therapie-Assessment sowie zu Studien­updates und zur Erörterung klinischer Fragestellungen. Prof. Dr. med. Florian Otto, St. Gallen, fasst einige Aspekte dieser drei Kongress­-tage für uns zusammen.

Gleich die erste Session an der GICC trug den Titel: «Oesophago-gastric cancer – one disease or separate entities?» Wie ist Ihre Sichtweise dazu? Inwieweit bzw. inwiefern werden Ösophaguskarzinome und Adenokarzinome des Magens histologisch differenziert?

F. Otto:
Die Plattenepithelkarzinome des Ösophagus haben wir an der GICC bewusst nicht diskutiert, denn sie bilden zumindest biologisch wohl eine von den gastroösophagealen Adenokarzinomen unabhängige Krankheitsentität. Dies wurde durch molekulare Daten unterstrichen, die Pierre Laurent-Puig (Paris) an der Konferenz präsentierte. Nach dem Muster der Genexpression, der DNA-Methylierung, der chromosomalen Kopienzahl und der microRNA stehen Adenokarzinome des Ösophagus denen des Magens näher als den Plattenepithelkarzinomen des Ösophagus. Die Adenokarzinome von Ösophagus, gastroösophagealem Übergang und Magen stellen hingegen ein biologisches Kontinuum dar. Die molekularen Subtypen (EBV-assoziiert [EBV], Mikrosatelliten-instabil [MSI], Chromosomen-instabil [CIN], genomisch stabil [GS]) sind in unterschiedlichen Bereichen dieses Kontinuums allerdings unterschiedlich häufig vertreten. So lassen sich fast alle Adenokarzinome des Ösophagus als CIN einordnen, hingegen nehmen MSI und GS an Häufigkeit zu, je weiter distal der Tumor gelegen ist. Die konventionelle histologische Untersuchung ist jedoch genauso wenig wie die molekulare Analyse in der Lage, eindeutig zwischen proximaler und distaler Tumorlokalisation zu unterscheiden. Wenngleich es eine Korrelation zwischen Histologie und molekularem Subtyp gibt, ist diese nicht sehr eng.
Anders stellt sich die Situation dar, wenn man die Anatomie in Betracht zieht, die natürlich je nach Lokalisation unterschiedliche chirurgische und strahlentherapeutische Vorgehensweisen bedingt. Auch in der endoskopischen und radiologischen bzw. nuklearmedizinischen Diagnostik ergeben sich aus der Anatomie Aspekte (nicht passierbare Tumorstenose, Verteilungsmuster der Lymphknotenmetastasen), die zu einer kategorischen Unterscheidung der Tumorentitäten Anlass geben.

Welche Tumoren des Ösophagus und Magens benötigen «mehr» Behandlung als Chirurgie?

F. Otto:
Ab einem relativ frühen Stadium (T2N0) stellt sich bereits die Frage, ob eine prä- oder perioperative Therapie zusätzlich zur Operation eingesetzt werden sollte. Beim Magenkarzinom ist ab einem Stadium cT3 und/oder einer Lymphknotenmetastasierung ein deutlicher Vorteil durch eine perioperative Chemotherapie zu erwarten, die nach Möglichkeit nach dem FLOT-Protokoll durchgeführt werden sollte. Dadurch ergibt sich in etwa eine Verdoppelung der Überlebenschancen. Ob sich auch Patienten mit T2N0-Magenkarzinomen einer multimodalen Therapie unterziehen sollten, ist weniger klar. Allerdings lässt sich beim Magenkarzinom das Stadium T2 nur unbefriedigend genau vom Stadium T3 abgrenzen, sodass viele Experten sicherheitshalber auch im T2-Stadium eine perioperative Behandlung befürworten.
Beim Ösophaguskarzinom hat sich inzwischen die präoperative Radiochemotherapie nach dem CROSS-Protokoll etabliert. Betrachtet man allerdings nur die Patienten mit Adenokarzinom, die in die entsprechende holländische Studie eingeschlossen wurden, so ist die präoperative Radiochemotherapie der perioperativen Chemotherapie wohl nicht überlegen (anders als bei Plattenepithelkarzinomen). Dies mag daran liegen, dass die Medikamentendosis bei der alleinigen Chemotherapie höher ist und somit das Auftreten von Fernmetastasen vermutlich effektiver verhindert werden kann.
Bei Tumoren des gastroösophagealen Übergangs sind beide Methoden sinnvolle Optionen. Je distaler der Tumor lokalisiert ist, desto eher würde man aber die Chemotherapie einer Radiochemotherapie vorziehen.

Welche bildgebenden Verfahren werden verwendet, um diejenigen Patienten, die von einer neoadjuvanten Therapie profitieren, von anderen Patienten zu unterscheiden?

F. Otto:
Die computertomografische und endoskopische Diagnostik ist sicher Voraussetzung für die Therapieplanung. Die Endosonografie spielt vor allem bei der Festlegung des T-Stadiums eine wichtige Rolle, soweit sie technisch möglich ist. Eine PET-CT unterschätzt nicht selten die Ausbreitung der Erkrankung, insbesondere bei gemischtem Tumortyp nach Lauren. Bei rein intestinaler Differenzierung scheint mir die Untersuchung aber gut geeignet, um eine Fernmetastasierung auszuschliessen. Dies setzt aber eine ausreichende Biopsienzahl (mindestens 6) voraus, um unterschiedliche, nebeneinander vorliegende Differenzierungsmuster des Tumors überhaupt mit ausreichender Sicherheit erkennen zu können. Zu guter Letzt kommt der Staging-Laparoskopie bei Adenokarzinomen des gastroösophagealen Übergangs (Siewert II und III) sowie beim Magenkarzinom eine wichtige Rolle zu.

In Bezug auf das Siegelringkarzinom des Magens wurde ja mehrfach über die Notwendigkeit eines internationalen Konsensus betreffend die Definition von Responsekriterien und Therapie-Assessment diskutiert. Wie sehen Sie das?

F. Otto:
Der «diffuse Typ» in der histologischen Klassifikation der Magenkarzinome nach Lauren bezeichnet ein Wachstumsmuster, das sich durch das Fehlen glandulärer Strukturen und der Zellpolarisation sowie eine geringe Mitoserate auszeichnet. Dieser Differenzierungstyp entspricht in etwa dem «poorly cohesive type» in der WHO-Klassifikation und ist häufig mit dem genomisch stabilen (GS) molekularen Subtyp (s.o.) assoziiert. Bei diesem histologischen Muster können keine, wenige oder viele Siegelringzellen vorkommen, die eine ungünstige Prognose anzeigen. Unklar ist bisher, inwieweit der prozentuale Anteil an Siegelringzellen klinisch relevant ist und welches der geeignetste Prozentsatz wäre, ab dem man von einem Siegelringkarzinom spricht. Auch die T-Stadien-Einteilung und die Beurteilung des Therapieansprechens sind bei Siegelringzellkarzinomen schwierig und bisher wenig standardisiert. Heike Grabsch (Maastricht) berichtete über ein Konsensus-Meeting im letzten Jahr in Verona, das sich mit diesen Themen beschäftigt hatte. In den letzten Jahren gab es immer wieder Berichte, die auf ein unzureichendes Ansprechen auf eine präoperative Chemotherapie bei diffusem histologischem Typ, insbesondere bei Vorhandensein von Siegelringzellen, hinwiesen. Erfreulicherweise scheinen Patienten mit diesen Tumoren aber von einer Therapie nach dem neu etablierten FLOT-Protokoll zu profitieren.

Was sind die Limitierungen kurativer Ansätze beim metastasierten gastroösophagealen Karzinom?

F. Otto:
Im Allgemeinen sind Adenokarzinome von Ösophagus und Magen bei Fernmetastasierung nicht kurativ therapierbar. Es wird allerdings diskutiert, inwieweit eine umschriebene Peritonealkarzinose oder eine solitäre viszerale Metastase eine Ausnahme darstellen könnte. Wie Stefan Mönig (Genf) berichtete, weisen einige Fallserien darauf hin, dass die Resektion oder Radiofrequenzablation solitärer Lebermetastasen zu einem Überlebensvorteil führen könnte. Eine Studie, die ein solches Vorgehen randomisiert geprüft hat, fehlt aber bisher. Die FLOT3-Studie der AIO konnte jedoch zeigen, dass etwa ein Drittel dieser Patienten nach 2,5 Jahren noch progressionsfrei war. Für einen kleinen Teil der Patienten könnte die Resektion bei Oligometastasierung also von Vorteil sein, und man wird dies insbesondere bei jüngeren Patienten in Erwägung ziehen.
Bei limitierter Peritonealkarzinose stellt sich die Frage, ob eine Resektion des betroffenen Peritoneums in Kombination mit einer hyperthermen intraperitonealen Chemotherapie (HIPEC) zu einer Heilung der Erkrankung führen kann. Durch Fallserien ist allerdings klar, dass dies höchst selten der Fall ist, wie Franco Roviello (Siena) berichtete. Dass sich dadurch allerdings eine Lebensverlängerung erzielen lässt, wird in manchen Arbeiten zwar postuliert, hat bisher aber nicht überzeugend gezeigt werden können.

Was sind die wichtigsten Fragestellungen, welche klinischen Studien braucht es und was wird gerade umgesetzt (z.B. EORTC Gastrointestinal Tract Cancer Group)?

F. Otto:
Wie oben bereits angedeutet stellt sich die Frage, in welcher Situation einer neoadjuvanten Radiochemotherapie der Vorzug gegenüber einer perioperativen Chemotherapie gegeben werden sollte. Die derzeit aktive TOPGEAR-Studie, an der auch die EORTC beteiligt ist, wird mit einem randomisierten Design dazu beitragen können, hier eine Antwort zu finden. Die Hälfte der Patienten erhält im Rahmen dieser Studie perioperativ ECF analog den MAGIC-Daten, die andere Hälfte zusätzlich eine Radiochemotherapie.
Eine weitere offene Frage ist der Stellenwert der Integration von HER2-gerichteten Medikamenten in die perioperative Therapie. Diese Frage soll die von Dorothea Wagner (Lausanne) geleitete INNOVATION-Studie der EORTC beantworten.
Die Studien PANORAMIC (Elizabeth Smyth, London) und VESTIGE (Florian Lordick, Leipzig) sollen im Rahmen der EORTC den Stellenwert der Immuntherapie beim Magenkarzinom bei kurativem Therapieansatz testen.
Vielen Dank für das Gespräch!

Das Interview führte Mag. Alice Kment