Fachthema

Molekularpathologie als Zeitgeber in der Klassifikation pankreatischer neuroendokriner Neoplasien

Jatros, 26.12.2017

Autor:
Univ.-Prof. Dr. med. univ. Dr. sc. nat. Johannes Haybäck
Institut für Pathologie Universitätsklinikum Magdeburg Medizinische Fakultät
Otto-von-Guericke-Universität Magdeburg
E-Mail: johannes.haybaeck@med.ovgu.de
Homepage: http://www.ipa.ovgu.de/Das+Institut.html

Pathologie | Onkologie

Durch neue Erkenntnisse im Bereich der Molekularpathologie ergaben sich in letzter Zeit grundlegende Veränderungen in der Diagnostik und Klassifikation der pankreatischen neuroendokrinen Neoplasien (PanNENs). Die WHO-Klassifikation 2017 stellt somit Pathologen und Kliniker gleichermaßen vor neue Herausforderungen.

Keypoints

  • Neuroendokrine Tumoren (NETs) und neuroendokrine Karzinome (NECs) stellen heterogene Tumorentitäten dar.
  • Aus einem neuroendokrinen Tumor G3 geht in der Regel kein neuroendokrines Karzinom G3 hervor, daher sind NET und NEC grundsätzlich unterschiedliche Tumorentitäten.
  • Die Unterscheidung zwischen pankreatischem NET und NEC wird vorwiegend basierend auf der HE-Morphologie getroffen.
  • Wichtig ist, im täglichen diagnostischen Alltag zu wissen, ob ein NEN sekretorisch aktiv oder inaktiv ist.

Die Molekularpathologie hat in den letzten Jahren viele Neuerungen im Verständnis pathogenetischer Mechanismen gebracht. Parallel dazu haben neue, molekularbasierte Klassifikationen die Diagnostik der meisten Tumorentitäten verändert. So hat auch im Bereich der neuroendokrinen Neoplasien (NENs) die molekulare Diagnostik eine Revolution eingeleitet, die seit etwa zwei Jahren besonders bei der ENETS-Konferenz und auch kleineren nationalen und internationalen Kongressen zum Thema NEN evident ist. Dieser Erkenntnisfortschritt fand in der neuen WHO-Klassifikation 2017 seinen Niederschlag (Tab. 1).

Das pankreatische neuroendokrine Karzinom (PanNEC) hat sich durchgesetzt

Die sicher in der täglichen Routinediagnostik am stärksten spürbare, weil auch immer wieder zu klinischen Nachfragen führende Neuerung war die nun – seitens der WHO offizielle – etablierte Entität des neuroendokrinen Karzinoms (NEC) G3 in Abgrenzung zum NET G3. So kennen wir nun die hoch differenzierten NENs G1–3 und das groß- und kleinzellige NEC als Repräsentant der niedrig differenzierten neuroendokrinen Neoplasien.
Das pankreatische neuroendokrine Karzinom (PanNEC) stellt, wie der Name sagt, eine niedrig differenzierte neuroendokrine, mit schlechter Prognose assoziierte Neoplasie dar. Sie besteht aus kleinen oder mittelgroßen bis großen, hochgradig atypischen Tumorzellen. Diese Tumorzellen sind nicht azinär oder in drüsigem Wuchsmuster angeordnet. Die WHO-Klassifikation kennt speziell das kleinzellige und das nicht kleinzellige NEC. Somit wird der rein morphologischen Beschreibung der Tumorzellen eine sehr große Bedeutung bei der richtigen Klassifikation dieser Entität beigemessen.
PanNECs sind typischerweise recht groß, aber im Vergleich zu dem häufiger auftretenden duktalen Adenokarzinom des Pankreas zur Umgebung schärfer abgegrenzt. Neben einer ausgeprägten zellulären Pleomorphie mit deutlicher Kern-Plasma- Relationsverschiebung zugunsten der Zellkerne sind Mitoseraten von mehr als 20 pro 10 HPF definitionsgemäß für diese Diagnose gefordert. Diese Entitäten exprimieren p53. Alternativ fehlen ihnen RB oder ISL1. Sie behalten DAXX oder ATRX.

MANEC wird zu MiNEN

Den ehemals als gemischtes adenoneuroendokrines Karzinom („mixed adenoneuroendocrine carcinoma“, MANEC) bezeichneten biphasischen Tumor gibt es nicht mehr. Er musste in der offiziellen WHO-Klassifikation 2017 dem gemischten neuroendokrinen-nicht neuroendokrinen Neoplasma („mixed neuroendocrine-nonneuroendocrine neoplasm“, MiNEN) weichen. Hier sind allerdings – abhängig von der Differenzierung der prädominanten Zelltypen – zwei Subtypen zu differenzieren. So unterscheidet man das gemischte duktal-neuroendokrine Karzinom und das gemischte azinär-neuroendokrine Karzinom. Wichtig ist, beide Komponenten separat zu graden, da die Komponenten zumeist, aber nicht immer gleich und nicht immer G3 sind. Jede der Komponenten muss zumindest 30% oder mehr des gesamten Tumorvolumens ausfüllen. Nicht-NETs mit lediglich schütter eingestreuten neuroendokrin differenzierten Zellen können folglich nicht als NET klassifiziert werden.

Neue Grenzwerte bei der Mitosezahl und beim MiB1-Index

Darüber hinaus hat sich der Schwellenwert der Proliferationsrate in der Abgrenzung des NET G1 gegen den NET G2 verändert (Tab. 2). Der NET G1 weist eine Mitoserate von weniger als 2/10 HPF oder einen Ki67-Index unter 3% auf. Der NET G2 zeigt 2–20 Mitosen/10 HPF. Beim NET G3 werden mehr als 20 Mitosen/10 HPF und ein Ki67-Index von mehr als 20% gefordert. Wesentliche immunhistochemische Marker zum Nachweis einer neuroendokrinen Differenzierung sind Synaptophysin und Chromogranin A. Interessanterweise exprimieren nur wenige PanNECs SSTR2A. Man nimmt an, dass das aufgrund der geringen Differenzierung der Fall ist.
Wichtig erscheinen in der Diagnostik die Unterscheidung zwischen NET und NEC sowie bei Resektaten die Angaben zur TNM-Klassifikation mit makroskopischer Evaluation, Angabe der Lokalisation und Metastasierung. Angaben zur klinisch- endokrinologischen Situation sind fakultativ. Es wird auch vorgeschlagen, zum möglichen klinischen Verhalten Stellung zu beziehen.

Vorläuferläsionen wieder verlassen

Zumindest bei sporadischen NENs haben sich Vorläuferläsionen nicht durchgesetzt und daher keinen Eingang in die WHO-Klassifikation 2017 gefunden.

Genetische Signaturen der Pan-NENs

Somatische Mutationen, inklusive Punktmutationen und Genfusionen, wurden rezent bei Genen detektiert, welche integraler Bestandteil von vier wesentlichen Signaltransduktionswegen sind (Abb. 1). Diese vier für die Entstehung von PanNENs verantwortlichen Signalwege sind folgende: „chromatin remodelling“, „DNA damage repair“, Aktivierung des mTOR-Signalwegs (einschließlich EWSR1- Genfusionen), und Telomererhalt. Basierend auf „Whole genome sequencing“- Resultaten beginnen wir, die Mechanismen der molekularen Tumorgenese von PanNENs besser zu verstehen. Sporadische PanNETs besitzen erstaunlicherweise relativ viele Keimzellmutationen, insbesondere in den DNA-Reparaturgenen MUTYH, CHEK2 und BRCA2. Zusammen mit Mutationen in MEN1 und VHL treten diese Mutationen nach neuesten Erkenntnissen in etwa 17% der Fälle auf.
Die genetische Suszeptibilität für die Entwicklung von PanNECs im Vergleich zu PanNETs im Rahmen der syndromalen Tumorentstehung unterscheidet sich zwischen den genannten Entitäten sehr wesentlich. So ist beim syndromalen Pan- NET oft eine Mutation von MEN1, ATRX und DAXX zu erkennen. BRCA1-Mutationen treten allerdings beim PanNEC überaus selten auf. Die fast immer beim duktalen Adenokarzinom des Pankreas zu beobachtenden KRAS- oder SMAD4-Mutationen sind nicht klassische Mutationen des PanNECs. Mutationen von TP53 und die Inaktivierung des RB/p16-Signalwegs sind bei PanNECs oftmals anzutreffen. Eine BCL2-Überexpression ist beim Pan- NEC beschrieben.

Fazit

PanNET und PanNEC können ebenso wie MiNEN mithilfe morphologischer Kriterien, einiger wesentlicher immunhistochemischer Untersuchungen und mittlerweile auch molekularpathologisch sicher differenziert werden.

Literatur: