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Oligometastasiertes Prostatakarzinom

Aktuelle Entwicklungen in der Urologie und Radioonkologie

<p class="article-intro">Aktueller Therapiestandard bei neu entdecktem – also hormonsensitivem – metastasiertem Prostatakarzinom (N+ und/oder M+) ist die Androgendeprivation in möglicher Kombination mit einer Chemotherapie (Docetaxel).1 Eine der viel diskutierten Fragen im Jahr 2017 lautet: Macht eine zytoreduktive Chirurgie (radikale Prostatektomie) oder eine Bestrahlung der Prostata mit kurativer Dosis Sinn beim oligometastasierten Prostatakarzinom? Dies in Analogie zum Ovarial-, Schilddrüsen- und Nierenkarzinom, bei dem der wissenschaftliche Beweis hierzu bereits geführt ist. Beim Brustkrebs hat sich dieses Prinzip jedoch nicht bestätigt. Sollen Metastasen in einer oligometastatischen Situation (z.B. beim oligometastatischen Rezidiv) operiert oder bestrahlt werden?</p> <p class="article-content"><div id="keypoints"> <h2>Keypoints</h2> <ul> <li>Fortschritte in der nuklearmedizinisch- radiologischen Bildgebung f&uuml;hren zu einer Stadienverschiebung mit Entdeckung von immer kleineren Metastasen, was zu neuen Therapiekonzepten f&uuml;hren k&ouml;nnte.</li> <li>Therapiestandard beim hormonsensitiven, metastasierten Prostatakarzinom ist die Androgendeprivation, im individuellen Fall kombiniert mit einer zytotoxischen Therapie.</li> <li>Fallkontrollstudien zeigen keine Verl&auml;ngerung des Gesamt&uuml;berlebens, wenn in dieser klinischen Situation der Prim&auml;rtumor radikal exstirpiert (zytoreduktive radikale Prostatektomie) oder bestrahlt wird (perkutane Radiotherapie, Brachytherapie).</li> <li>Prospektiv-randomisierte Studien zum Stellenwert der lokalen Therapie des Prim&auml;rtumors beim metastasieren Prostatakarzinom sind im Gang. Bis deren Resultate vorliegen, gilt dieses Konzept als experimentell und sollte ausserhalb von solchen Studien nicht durchgef&uuml;hrt werden.</li> <li>Vorl&auml;ufige Ergebnisse aus prospektiv- randomisierten Studien zur Metastasenbehandlung im oligometastatischen Setting deuten hin auf einen Benefit bez&uuml;glich biochemischer Kontrolle oder progressionsfreien &Uuml;berlebens. Ein klarer &Uuml;berlebensvorteil konnte noch nicht belegt werden. Eine metastasengerichtete Therapie sollte nur mit klarer und realistischer Zielsetzung angeboten werden (bevorzugt in klinischen Studien).</li> </ul> </div> <h2>Definition des oligometastasierten Prostatakarzinoms</h2> <p>Die Definition des oligometastasierten Prostatakarzinoms ist rein empirisch und umfasst typischerweise bis zu 5 Lymphknoten oder Knochenmetastasen. Bei dieser Thematik spielen die neuen bildgebenden Verfahren eine zentrale Rolle (Abb. 1).<sup>2</sup> Mit der Entwicklung der Positronenemissionstomografie (PET)/CT mit <sup>18</sup>F-C und <sup>11</sup>C-Cholin oder <sup>68</sup>Ga-prostataspezifischem Membranantigen (PSMA) hat die Staging-Genauigkeit deutlich zugenommen. Ein unbekannter Anteil von Patienten, die fr&uuml;her aufgrund eines konventionellen CT und Skelettszintigramms als N0 M0 klassifiziert worden waren, hatte zum Zeitpunkt der Operation oder Bestrahlung bereits Metastasen, die ggf. heute erkannt werden k&ouml;nnen. Damit war das Rezidiv resp. die Tumorpersistenz vorprogrammiert.</p> <p><img src="/custom/img/files/files_datafiles_data_Zeitungen_2017_Leading Opinions_Onko_1707_Weblinks_s58_abb1.jpg" alt="" width="2150" height="1017" /></p> <h2>Epidemiologische Hinweise</h2> <p>Aus dem M&uuml;nchner Krebsregister der Jahre 1988 bis 2007 liessen sich retrospektiv 688 Patienten finden, bei denen trotz region&auml;rer Lymphknotenmetastasen (pN+) eine radikale Prostatektomie durchgef&uuml;hrt wurde. Das Gesamt&uuml;berleben dieser Gruppe nach 10 Jahren betrug 64 % versus nur 28 % bei den 250 Patienten, bei denen aufgrund des intraoperativen Schnellschnittes keine radikale Operation erfolgte.<sup>3</sup> Allerdings unterliegt diese Analyse einem erheblichen Selektionsbias.<br /> &laquo;Surveillance epidemiology and end results&raquo;(SEER)-Daten aus den USA von 8185 M&auml;nnern mit metastasiertem Prostatakarzinom (M+) zeigten einen signifikanten Gesamt&uuml;berlebensvorteil, wenn trotz M1a- bis -c-Status eine radikale Prostatektomie (n=245, 3 % ) oder eine Brachytherapie (n=129, 2 % ) durchgef&uuml;hrt wurde, im Vergleich zu 7811 Patienten (95 % ) ohne lokale Therapie.4 Neben dem Selektionsbias war hier zudem nicht eruierbar, welche Systemtherapien durchgef&uuml;hrt wurden.<br /> Eine &laquo;propensity score-matched&raquo; Analyse von 6382 M&auml;nnern aus der National Cancer Database (NCDB) verglich das Outcome bei Patienten mit metastasiertem Prostatakarzinom, die eine alleinige ADT oder eine ADT in Kombination mit einer Radiotherapie der Prostata mit mindestens 65Gy bekamen. Das 5-Jahres-&Uuml;berleben lag in der ADT+Rt-Gruppe bei 49 % im Vergleich zu 33 % in der ADT-Gruppe. Ein &auml;hnlicher Benefit konnte in der Prostatektomiegruppe beobachtet werden, jedoch nicht in der Radiotherapiegruppe mit geringeren Bestrahlungsdosen.<sup>5</sup></p> <h2>Fallkontrollstudien</h2> <p>In einer retrospektiven Fallkontrollstudie aus Aachen bildeten 23 Patienten mit geringer Skelettmetastasierung (=3 Herde im Skelettszintigramm), fehlendem viszeralem oder ausgedehntem Lymphknotenbefall sowie einem PSA-Abfall auf unter 1,0ng/ml nach vorangegangener Androgendeprivation die Gruppe 1, welche radikal prostatektomiert wurde.<sup>6</sup> In der Gruppe 2 waren 38 Patienten, die lediglich eine Hormontherapie ohne Operation erhielten. Die mediane Zeit bis zur Entwicklung eines kastrationsresistenten Prostatakarzinoms war signifikant l&auml;nger in der Gruppe 1 (40 vs. 29 Monate), und das krebsspezifische &Uuml;berleben war l&auml;nger. Keine signifikanten Unterschiede ergaben sich beim Gesamt&uuml;berleben (91 vs. 79 % ) nach einer medianen Verlaufsbeobachtung von drei bis vier Jahren.<br /> Diese viel beachtete Studie unterliegt folgenden Kritikpunkten: Es handelt sich um eine retrospektive Analyse, die Vorteile bei ausgedehnter Metastasierung sind nicht gekl&auml;rt, die aequivokalen Gesamt&uuml;berlebenskurven sind kritisch zu sehen. In der Kontrollgruppe erreichten 12 Patienten (32 % ) kein PSA von unter 1ng/ml nach 6 Monaten Hormontherapie, was auf ein aggressiveres Prostatakarzinom hindeutet.<br /> In einer prospektiven Fallkontrollstudie aus Hamburg und Kopenhagen wurden Patienten mit neu diagnostiziertem asymptomatischem Prostatakarzinom und 1 bis 3 Skelettmetastasen (keine viszeralen Metastasen) sowie einem PSA unter 150ng/ml erfasst.<sup>7</sup> In der ersten Gruppe mit 43 Patienten wurde eine zytoreduktive radikale Prostatektomie kombiniert mit einer Androgendeprivation durchgef&uuml;hrt. In der zweiten Gruppe mit 40 Patienten erfolgte die alleinige Androgendeprivation. Die Zeit bis zur Kastrationsresistenz und das Gesamt&uuml;berleben waren in beiden Gruppen gleich. Hingegen unterschied sich das Profil bei den Komplikationen. In der ersten Gruppe traten bei 3 von 43 Patienten (7 % ) 2 Anastomosenstrikturen und eine Belastungsinkontinenz auf. In der zweiten Gruppe hatten 14 von 40 Patienten (35 % ) Harnleiterobstruktionen, Katheterbed&uuml;rftigkeit oder diverse andere schwerwiegende Symptome. Die Lebensqualit&auml;t wurde in dieser Studie nicht evaluiert.</p> <h2>Systematische &Uuml;bersicht von randomisierten Studien</h2> <p>Verhagen et al. haben prospektiv randomisierte Studien analysiert, bei denen alle Patienten mit lokal fortgeschrittenem oder lymphknotenpositivem Prostatakarzinom eine Androgendeprivation erhielten. Falls zus&auml;tzlich noch eine Operation oder eine perkutane Radiotherapie des Prim&auml;rtumors erfolgte, wurde das krebsspezifische &Uuml;berleben g&uuml;nstig beeinflusst (Abb. 2). Nicht eingeschlossen waren allerdings Patienten mit metastasiertem Prostatakarzinom.<sup>8</sup></p> <p><img src="/custom/img/files/files_datafiles_data_Zeitungen_2017_Leading Opinions_Onko_1707_Weblinks_s58_abb2.jpg" alt="" width="2153" height="1580" /></p> <h2>Metastasengerichtete Therapie beim oligometastatischen Prostatakarzinom</h2> <p>In den letzten Jahren hat sich die Literatur zur metastasengerichteten Therapie beim oligometastasierten Prostatakazinom vervielfacht.<sup>9</sup> Obwohl diese Arbeiten wertvolle Hypothesen liefern, erlaubt ihr retrospektiver Charakter keine abschliessende Beurteilung. Trotz verschiedenster statistischer Bem&uuml;hungen sind sie kein Ersatz f&uuml;r prospektiv randomisierte Studien.<br /> Die am h&auml;ufigsten eingesetzte Technik war in diesem Setting die hoch dosierte kleinvolumige stereotaktische Radiotherapie. Trotz guter Kontrollraten in behandelten Gebieten bestehen zum Beispiel bei LK-Bestrahlungen hohe Rezidivraten in benachbarten Lymphknotengebieten. M&ouml;glicherweise ist im Bereich des Beckens eine Bestrahlung der Lymphabflusswege sinnvoll (in der Regel normofraktioniert), womit die Rezidivrate in benachbarten Lymphknoten reduzieren kann.<sup>10</sup><br /> Es sind aktuell mehrere prospektiv randomisierte Studien im Gange, welche die Rolle der metastasengerichteten Therapie beim oligometastasierten Prostatakarzinom untersuchen. Die STOMP-Studie vergleicht die Lokaltherapie (Operation oder SBRT) mit Beobachtung beim hormonsensitiven Prostatakarzinomen (das ADT-freie &Uuml;berleben ist der Endpunkt) (NCT01558427). Die ORIOLEStudie vergleicht SBRT mit Beobachtung (NCT02680587). Vorl&auml;ufige Ergebnisse beider Studien deuten hin auf einen positiven Effekt auf die biochemische Kontrolle sowie auf das progressionsfreie &Uuml;berleben.</p> <div id="fazit"> <h2>Fazit</h2> Prospektiv randomisierte Studien zur Kl&auml;rung des Stellenwertes einer lokalen Therapie des Prim&auml;rtumors oder einer metastasengerichteten Therapie beim oligometastasierten Prostatakarzinom sind im Gang. Solange diese Resultate nicht vorliegen, gilt das Konzept als experimentell und sollte innerhalb von klinischen Studien und mit klar definiertem Therapieziel angeboten werden. Offene Fragen betreffen die Patientenselektion, die Metastasenlokalisation, die Rolle der neoadjuvanten Hormontherapie und die Art der Therapie (radikale Prostatektomie, perkutane Radiotherapie, LDR-Brachytherapie oder in Zukunft eventuell Embolisation der prostatischen Arterien).<sup>11</sup></div></p> <p class="article-footer"> <a class="literatur" data-toggle="collapse" href="#collapseLiteratur" aria-expanded="false" aria-controls="collapseLiteratur" >Literatur</a> <div class="collapse" id="collapseLiteratur"> <p><strong>1</strong> Gramann T et al.: First line hormonal manipulation: Surgical and medical castration with LHRH agonists and antagonists, steroids, and pure antiandrogens. In: Bolla M, van Poppel H (eds.). Management of prostate cancer. A multidisciplinary approach. Springer, 2017 <strong>2</strong> Murphy DG et al.: &laquo;Gotta catch &lsquo;em all&raquo;, or do we? Pokemet approach to metastatic prostate cancer. Eur Urol 2017; 72: 1-3 <strong>3</strong> Engel J et al.: Survival benefit of radical prostatectomy in lymph node-positive patients with prostate cancer. Eur Urol 2010; 57: 754-61 <strong>4</strong> Culp SH et al.: Might men diagnosed with metastatic prostate cancer benefit from definitive treatment of the primary tumor? A SEER-based study. Eur Urol 2014; 65: 1058-66 <strong>5</strong> Rusthoven CG et al.: Improved survival with prostate radiation in addition to androgen deprivation therapy for men with newly diagnosed metastatic prostate cancer. J Clin Oncol 2016; 34: 2835- 42 <strong>6</strong> Heidenreich A et al.: Cytoreductive radical prostatectomy in patients with prostate cancer and low volume skeletal metastases: results of a feasibility and case-control study. J Urol 2015; 193: 832-8 <strong>7</strong> Steuber T et al.: Does cytoreductive prostatectomy really have an impact on prognosis in prostate cancer patients with low-volume bone metastasis? Results from a prospective case-control study. Eur Urol Focus 2017; in press <strong>8</strong> Verhagen PC et al.: Does local treatment of the prostate in advanced and/or lymph node metastatic disease improve efficacy of androgen- deprivation therapy? A systematic review. Eur Urol 2010; 58: 261-99 <strong>9</strong> Tosoian JJ: Oligometastatic prostate cancer: definitions, clinical outcomes, and treatment considerations. Nat Rev Urol 2017, 14: 15-25 <strong>10</strong> Rischke HC et al.: Adjuvant radiotherapy after salvage lymph node dissection because of nodal relapse of prostate cancer versus salvage lymph node dissection only. Strahlenther Onkol 2015, 191: 310-20 <strong>11</strong> Mordasini L et al.: Prostatic artery embolization in the treatment of localized prostate cancer: a proof-of-concept study; submitted</p> </div> </p>
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