Fachthema

Oligometastasiertes Prostatakarzinom

Aktuelle Entwicklungen in der Urologie und Radioonkologie

Leading Opinions, 26.12.2017

Autor:
Hans-Peter Schmid
Klinik für Urologie,
Kantonsspital St. Gallen
E-Mail: hans-peter.schmid@kssg.ch
Autor:
Paul Martin Putora
Klinik für Radio-Onkologie,
Kantonsspital St. Gallen

Onkologie | Urologie & Andrologie

Aktueller Therapiestandard bei neu entdecktem – also hormonsensitivem – metastasiertem Prostatakarzinom (N+ und/oder M+) ist die Androgendeprivation in möglicher Kombination mit einer Chemotherapie (Docetaxel).1 Eine der viel diskutierten Fragen im Jahr 2017 lautet: Macht eine zytoreduktive Chirurgie (radikale Prostatektomie) oder eine Bestrahlung der Prostata mit kurativer Dosis Sinn beim oligometastasierten Prostatakarzinom? Dies in Analogie zum Ovarial-, Schilddrüsen- und Nierenkarzinom, bei dem der wissenschaftliche Beweis hierzu bereits geführt ist. Beim Brustkrebs hat sich dieses Prinzip jedoch nicht bestätigt. Sollen Metastasen in einer oligometastatischen Situation (z.B. beim oligometastatischen Rezidiv) operiert oder bestrahlt werden?

Keypoints

  • Fortschritte in der nuklearmedizinisch- radiologischen Bildgebung führen zu einer Stadienverschiebung mit Entdeckung von immer kleineren Metastasen, was zu neuen Therapiekonzepten führen könnte.
  • Therapiestandard beim hormonsensitiven, metastasierten Prostatakarzinom ist die Androgendeprivation, im individuellen Fall kombiniert mit einer zytotoxischen Therapie.
  • Fallkontrollstudien zeigen keine Verlängerung des Gesamtüberlebens, wenn in dieser klinischen Situation der Primärtumor radikal exstirpiert (zytoreduktive radikale Prostatektomie) oder bestrahlt wird (perkutane Radiotherapie, Brachytherapie).
  • Prospektiv-randomisierte Studien zum Stellenwert der lokalen Therapie des Primärtumors beim metastasieren Prostatakarzinom sind im Gang. Bis deren Resultate vorliegen, gilt dieses Konzept als experimentell und sollte ausserhalb von solchen Studien nicht durchgeführt werden.
  • Vorläufige Ergebnisse aus prospektiv- randomisierten Studien zur Metastasenbehandlung im oligometastatischen Setting deuten hin auf einen Benefit bezüglich biochemischer Kontrolle oder progressionsfreien Überlebens. Ein klarer Überlebensvorteil konnte noch nicht belegt werden. Eine metastasengerichtete Therapie sollte nur mit klarer und realistischer Zielsetzung angeboten werden (bevorzugt in klinischen Studien).

Definition des oligometastasierten Prostatakarzinoms

Die Definition des oligometastasierten Prostatakarzinoms ist rein empirisch und umfasst typischerweise bis zu 5 Lymphknoten oder Knochenmetastasen. Bei dieser Thematik spielen die neuen bildgebenden Verfahren eine zentrale Rolle (Abb. 1).2 Mit der Entwicklung der Positronenemissionstomografie (PET)/CT mit 18F-C und 11C-Cholin oder 68Ga-prostataspezifischem Membranantigen (PSMA) hat die Staging-Genauigkeit deutlich zugenommen. Ein unbekannter Anteil von Patienten, die früher aufgrund eines konventionellen CT und Skelettszintigramms als N0 M0 klassifiziert worden waren, hatte zum Zeitpunkt der Operation oder Bestrahlung bereits Metastasen, die ggf. heute erkannt werden können. Damit war das Rezidiv resp. die Tumorpersistenz vorprogrammiert.

Epidemiologische Hinweise

Aus dem Münchner Krebsregister der Jahre 1988 bis 2007 liessen sich retrospektiv 688 Patienten finden, bei denen trotz regionärer Lymphknotenmetastasen (pN+) eine radikale Prostatektomie durchgeführt wurde. Das Gesamtüberleben dieser Gruppe nach 10 Jahren betrug 64% versus nur 28% bei den 250 Patienten, bei denen aufgrund des intraoperativen Schnellschnittes keine radikale Operation erfolgte.3 Allerdings unterliegt diese Analyse einem erheblichen Selektionsbias.
«Surveillance epidemiology and end results»(SEER)-Daten aus den USA von 8185 Männern mit metastasiertem Prostatakarzinom (M+) zeigten einen signifikanten Gesamtüberlebensvorteil, wenn trotz M1a- bis -c-Status eine radikale Prostatektomie (n=245, 3%) oder eine Brachytherapie (n=129, 2%) durchgeführt wurde, im Vergleich zu 7811 Patienten (95%) ohne lokale Therapie.4 Neben dem Selektionsbias war hier zudem nicht eruierbar, welche Systemtherapien durchgeführt wurden.
Eine «propensity score-matched» Analyse von 6382 Männern aus der National Cancer Database (NCDB) verglich das Outcome bei Patienten mit metastasiertem Prostatakarzinom, die eine alleinige ADT oder eine ADT in Kombination mit einer Radiotherapie der Prostata mit mindestens 65Gy bekamen. Das 5-Jahres-Überleben lag in der ADT+Rt-Gruppe bei 49% im Vergleich zu 33% in der ADT-Gruppe. Ein ähnlicher Benefit konnte in der Prostatektomiegruppe beobachtet werden, jedoch nicht in der Radiotherapiegruppe mit geringeren Bestrahlungsdosen.5

Fallkontrollstudien

In einer retrospektiven Fallkontrollstudie aus Aachen bildeten 23 Patienten mit geringer Skelettmetastasierung (=3 Herde im Skelettszintigramm), fehlendem viszeralem oder ausgedehntem Lymphknotenbefall sowie einem PSA-Abfall auf unter 1,0ng/ml nach vorangegangener Androgendeprivation die Gruppe 1, welche radikal prostatektomiert wurde.6 In der Gruppe 2 waren 38 Patienten, die lediglich eine Hormontherapie ohne Operation erhielten. Die mediane Zeit bis zur Entwicklung eines kastrationsresistenten Prostatakarzinoms war signifikant länger in der Gruppe 1 (40 vs. 29 Monate), und das krebsspezifische Überleben war länger. Keine signifikanten Unterschiede ergaben sich beim Gesamtüberleben (91 vs. 79%) nach einer medianen Verlaufsbeobachtung von drei bis vier Jahren.
Diese viel beachtete Studie unterliegt folgenden Kritikpunkten: Es handelt sich um eine retrospektive Analyse, die Vorteile bei ausgedehnter Metastasierung sind nicht geklärt, die aequivokalen Gesamtüberlebenskurven sind kritisch zu sehen. In der Kontrollgruppe erreichten 12 Patienten (32%) kein PSA von unter 1ng/ml nach 6 Monaten Hormontherapie, was auf ein aggressiveres Prostatakarzinom hindeutet.
In einer prospektiven Fallkontrollstudie aus Hamburg und Kopenhagen wurden Patienten mit neu diagnostiziertem asymptomatischem Prostatakarzinom und 1 bis 3 Skelettmetastasen (keine viszeralen Metastasen) sowie einem PSA unter 150ng/ml erfasst.7 In der ersten Gruppe mit 43 Patienten wurde eine zytoreduktive radikale Prostatektomie kombiniert mit einer Androgendeprivation durchgeführt. In der zweiten Gruppe mit 40 Patienten erfolgte die alleinige Androgendeprivation. Die Zeit bis zur Kastrationsresistenz und das Gesamtüberleben waren in beiden Gruppen gleich. Hingegen unterschied sich das Profil bei den Komplikationen. In der ersten Gruppe traten bei 3 von 43 Patienten (7%) 2 Anastomosenstrikturen und eine Belastungsinkontinenz auf. In der zweiten Gruppe hatten 14 von 40 Patienten (35%) Harnleiterobstruktionen, Katheterbedürftigkeit oder diverse andere schwerwiegende Symptome. Die Lebensqualität wurde in dieser Studie nicht evaluiert.

Systematische Übersicht von randomisierten Studien

Verhagen et al. haben prospektiv randomisierte Studien analysiert, bei denen alle Patienten mit lokal fortgeschrittenem oder lymphknotenpositivem Prostatakarzinom eine Androgendeprivation erhielten. Falls zusätzlich noch eine Operation oder eine perkutane Radiotherapie des Primärtumors erfolgte, wurde das krebsspezifische Überleben günstig beeinflusst (Abb. 2). Nicht eingeschlossen waren allerdings Patienten mit metastasiertem Prostatakarzinom.8

Metastasengerichtete Therapie beim oligometastatischen Prostatakarzinom

In den letzten Jahren hat sich die Literatur zur metastasengerichteten Therapie beim oligometastasierten Prostatakazinom vervielfacht.9 Obwohl diese Arbeiten wertvolle Hypothesen liefern, erlaubt ihr retrospektiver Charakter keine abschliessende Beurteilung. Trotz verschiedenster statistischer Bemühungen sind sie kein Ersatz für prospektiv randomisierte Studien.
Die am häufigsten eingesetzte Technik war in diesem Setting die hoch dosierte kleinvolumige stereotaktische Radiotherapie. Trotz guter Kontrollraten in behandelten Gebieten bestehen zum Beispiel bei LK-Bestrahlungen hohe Rezidivraten in benachbarten Lymphknotengebieten. Möglicherweise ist im Bereich des Beckens eine Bestrahlung der Lymphabflusswege sinnvoll (in der Regel normofraktioniert), womit die Rezidivrate in benachbarten Lymphknoten reduzieren kann.10
Es sind aktuell mehrere prospektiv randomisierte Studien im Gange, welche die Rolle der metastasengerichteten Therapie beim oligometastasierten Prostatakarzinom untersuchen. Die STOMP-Studie vergleicht die Lokaltherapie (Operation oder SBRT) mit Beobachtung beim hormonsensitiven Prostatakarzinomen (das ADT-freie Überleben ist der Endpunkt) (NCT01558427). Die ORIOLEStudie vergleicht SBRT mit Beobachtung (NCT02680587). Vorläufige Ergebnisse beider Studien deuten hin auf einen positiven Effekt auf die biochemische Kontrolle sowie auf das progressionsfreie Überleben.

Fazit

Prospektiv randomisierte Studien zur Klärung des Stellenwertes einer lokalen Therapie des Primärtumors oder einer metastasengerichteten Therapie beim oligometastasierten Prostatakarzinom sind im Gang. Solange diese Resultate nicht vorliegen, gilt das Konzept als experimentell und sollte innerhalb von klinischen Studien und mit klar definiertem Therapieziel angeboten werden. Offene Fragen betreffen die Patientenselektion, die Metastasenlokalisation, die Rolle der neoadjuvanten Hormontherapie und die Art der Therapie (radikale Prostatektomie, perkutane Radiotherapie, LDR-Brachytherapie oder in Zukunft eventuell Embolisation der prostatischen Arterien).11

Literatur: