Fachthema

Giftiger Samstag

Hepato- und Nephrotoxizität von Antibiotika

Jatros, 21.12.2017

Bericht:
Norbert Hasenöhrl
Quelle:
Vortrag von Dr. Matthias Vossen im Rahmen des Giftigen Samstags „Nebenwirkungen von A−Z“, 10. Juni 2017, Wien

Infektiologie

Antiinfektiva können sich sehr unterschiedlich auf die Leber und auf die Nieren auswirken. Zudem ist zwischen einer intrinsischen, d.h. vorhersehbaren, und einer idiosynkratischen, d.h. nicht vorhersehbaren Toxizität zu unterscheiden, erklärte Dr. Matthias Vossen, MedUni Wien.

Hepatotoxizität

„Hepatotoxizität entsteht in der Regel durch toxische Metaboliten“, erklärte Dr. Matthias Vossen, Klinische Abteilung für Infektionen und Tropenmedizin, MedUni Wien, bei einem Vortrag.
Dabei sind zwei Arten von Hepatotoxizität zu unterschieden: die intrinsische und die idiosynkratische.
Die intrinsische Form ist dosisabhängig und in einem gewissen Ausmaß vorhersehbar − ein Beispiel ist die Leberschädigung durch Paracetamol. Die idiosynkratische Form hingegen tritt sporadisch auf und ist daher nicht vorhersehbar. Sie wird nicht selten durch Tuberkulostatika oder nichtsteroidale Antirheumatika ausgelöst und kommt mit einer Häufigkeit von 1:10 000 bis 1:100 000 vor. Dabei kann eine Latenzzeit von fünf bis 90 Tagen zwischen Einnahme und Leberschädigung liegen. Oft ist nur eine leichte Transaminasenerhöhung zu sehen, was nicht der strengen Definition der „drug-induced liver injury“ (DILI) entspricht. Diese verlangt nämlich eine ALT-Erhöhung auf mindestens das Dreifache des oberen Normalwerts und eine Erhöhung des Bilirubins auf mindestens das Doppelte. „Ein Anstieg der ALT ist übrigens nicht zwingend als Ausdruck einer Toxizität zu sehen“, schränkte Vossen ein, „er kann auch einer passageren Adaptierung des Metabolismus entsprechen.“
Vom Schädigungsbild her lassen sich zwei Formen unterscheiden: die hepatozelluläre und die cholestatische Schädigung. Ein Mischbild ist möglich.
Eine hepatozelluläre Schädigung ist durch eine hohe ALT (>3x oberer Grenzwert) und eine Mortalität von 12 bis 13% gekennzeichnet. Sie kann z.B. durch Isoniazid, Pyrazinamid, Rifampicin oder Tetrazykline ausgelöst werden.
Die cholestatische Schädigung wird u.a. durch Clavulansäure, Erythromycin, Terbinafin oder Flucloxacillin verursacht und weist eine Mortalität unter 3% auf.
Ein Mischbild kann durch Clindamycin, Nitrofurantoin, Sulfonamide oder Cotrimoxazol entstehen, und hierbei liegt die Mortalität mit ca. 8% in der Mitte. Wenn eine hepatozelluläre Schädigung mit einem Bilirubinanstieg auf mehr als das Doppelte, aber ohne Gallenwegsobstruktion einhergeht, liegt die Mortalität in der Regel über 10%.

Nephrotoxizität

„Es gibt eine Reihe von Ursachen, warum die Niere auf verschiedene Noxen so empfindlich reagiert“, erklärte der Infektiologe. Dazu gehören hoher Blutfluss, geringer Sauerstoffpartialdruck in der Medulla, mehrere hochspezialisierte Gewebe bzw. Zellen, vermehrte Exposition durch große Oberfläche und hohe Konzentrationen von filtrierten bzw. ausgeschiedenen Stoffen. Die Antibiotika-assoziierte Nephrotoxizität ist in der Regel reversibel. Kommt es jedoch zu einem akuten Nierenversagen, so ist die Mortalität hoch.
Auch im Bereich der Niere sind intrinsische von idiosynkratischen Toxizitäten zu unterscheiden.

Bei der intrinsischen, dosisabhängigen Toxizität kann eine Schädigung des Vas afferens − die zur Vasokonstriktion oder -dilatation führen kann − eintreten. Auch eine direkte Schädigung des Tubulus mit Degeneration bzw. Nekrosen oder Obstruktion z.B. durch Kristallbildung ist möglich.

Die idiosynkratische Schädigung kann immunmediiert sein und sich als Glomerulonephritis oder interstitielle Nephritis manifestieren. Auch Hypersensitivitätsreaktionen kommen vor.

Einzelsubstanzen

Tuberkulostatika sind die Antiinfektiva mit der höchsten Rate an Hepatotoxizität; diese ist nicht selten therapielimitierend. Wichtig ist es, Risikogruppen zu monitieren, um eine Leberschädigung frühzeitig zu erkennen. Bei ansonsten gesunden Personen genügt eine anlassbezogene Kontrolle.

Fluorchinolone können in sehr seltenen Fällen (Risiko etwa 1:1 Million) eine fulminante Hepatitis auslösen, wobei das Risiko für Ciprofloxacin, Levofloxacin und Moxifloxacin ähnlich ist.

Nitrofurantoin kann eine idiosynkratische Hepatotoxizität verursachen, bei der es zu hepatozellulären Nekrosen, akuter Cholestase, Granulomen, Fibrose oder sogar Zirrhose kommen kann. Die Wahrscheinlichkeit für hepatische Nebenwirkungen steigt bei Anwendung über mehr als zehn Tage. Meist tritt nach Absetzen des Medikaments eine rasche Besserung ein.

Betalaktame: Flucloxacillin kann, mit einer Häufigkeit von 1,8 auf 10 000 bis 15 000 Patienten, eine intrahepatische Cholestase auslösen. Dabei kommt es aufgrund von T-Zell-mediierter Zytotoxizität zu einer direkten Schädigung des Gallengangsepithels. Risikofaktoren sind weibliches Geschlecht und Alter über 55 Jahre, Therapiedauer über zwei Wochen und Expression von HLA [B*57:01].

Amoxicillin sowie Ampicillin sind in Monotherapie gering hepatotoxisch und normalerweise gar nicht nephrotoxisch. Dosierungen ab 8g/Tag können aber eine bestehende Niereninsuffizienz verschlechtern.

Unter den Betalaktamaseinhibitoren ist Clavulansäure deutlich hepatotoxischer als Sulbactam. Ein Ikterus tritt unter Clavulansäure etwa in einer Häufigkeit von 1:10 000 auf − meist besteht hier eine gemischt hepatozellulär-cholestatische Genese.

Nephrotoxizität als Folge einer Hypersensitivität (interstitielle Nephritis) ist bei allen Penicillinen möglich, kommt aber selten vor. Am häufigsten tritt dieses Phänomen bei Methicillin auf, bei Penicillin und Ampicillin ist es deutlich seltener. Bei älteren Patienten mit chronischer Niereninsuffizienz kann Piperacillin/Tazobactam ein akutes Nierenversagen („acute on chronic“) auslösen.

Cephalosporine können als idiosynkratische Toxizität eine allergische interstitielle Nephritis verursachen. Eine intrinsische Nephrotoxizität ist nur bei extrem hohen Dosen beschrieben. Cephalosporine können aber die Nephrotoxizität anderer Antibiotika verstärken.

Aminoglykoside werden unmetabolisiert über die Nieren ausgeschieden und sind nephrotoxisch. Die Nephrotoxizität hängt von der Substanz ab (Gentamicin > Tobramycin > Amikacin > Netilmicin) und kann durch Gabe einmal täglich (die heute üblich ist) reduziert werden. Nach Möglichkeit sollten Aminoglykoside nur kurzfristig, d.h. drei bis fünf Tage, angewendet werden.

„Zu beachten sind auch Wechselwirkungen, wie z.B. die Erhöhung des Blutungsrisikos durch viele Antiinfektiva bei Patienten, die unter Kumarinen stehen“, so Vossen abschließend.