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Neues von der Immuntherapie des NSCLC im Stadium IV
<p class="article-intro">Die ersten Erfahrungen mit der Immuntherapie beim nicht kleinzelligen Bronchuskarzinom liegen bereits ca. 3 Jahre zurück und es gibt vielfältige Dokumentationen über Erfolge, Misserfolge und Sicherheitsdaten. Im Zuge der breiteren Anwendung sind neue Fragen aufgetaucht, welche nun Gegenstand der aktuellen Forschung sind.</p>
<hr />
<p class="article-content"><p>Die Immunonkologie ist in allen Bereichen der Onkologie inzwischen etabliert und fixer Bestandteil im Behandlungsschema, auch beim Bronchialkarzinom. In dieser Übersicht werden die Studienergebnisse des heurigen Jahres kurz zusammengefasst, unter Einbeziehung der großen Kongresse von ASCO und ESMO, aber ohne Berücksichtigung der Präsentationen der 18<sup>th</sup> WCLC in Osaka.</p> <h2>Update der Zulassungsstudien</h2> <p>Die ersten Zulassungen erfolgten in der Zweitlinientherapie, zuerst für Nivolumab (für alle Histologien unabhängig vom PD-L1-Status), dann für Pembrolizumab (bei Histologien mit mindestens 1 % PD-L1-Expression der Tumorzellen) und zuletzt für Atezolizumab (alle Histologien, ohne PD-L1-Nachweis). Sehr schnell folgte dann Pembrolizumab in der Erstlinie bei einer PD-L1-Expression von >50 % und in den USA bereits in Kombination mit der Chemotherapie beim nicht squamösen NSCLC. Allen für die Zweitlinientherapie zugelassenen Substanzen gemeinsam ist eine signifikante Verlängerung des Gesamtüberlebens im Vergleich zu Docetaxel, bei deutlich besserer Verträglichkeit und damit verbesserter Lebensqualität.<br /> Für die Phase-I-Studie CheckMate 012 mit Nivolumab gibt es ein Update nach 5 Jahren mit einem medianen Gesamtüberleben (OS) von fast 10 Monaten und einem 5-Jahres-Überleben von 16 % – ein beeindruckendes Ergebnis in der Zweitlinie.<br /> Die Zulassungsstudien für Nivolumab, CheckMate 017 (Plattenepithelkarzinom) und CheckMate 057 (nicht squamöses NSCLC) können mit Daten von 3 Jahren aufwarten, welche am ASCO-Kongress 2017 von E. Felip (Abstract #1301) präsentiert wurden. Das OS unter Nivolumab liegt dabei bei 16 % bzw. 18 % gegenüber Docetaxel mit 6 % bzw. 9 % , mit einer HR von 0,63 bzw. 0,89 – also anhaltend signifikant erhöht.<br /> Auch in der Zulassungsstudie für Pembrolizumab (KEYNOTE 010) wurde von R. Herbst (ASCO 2017, Abstract #9090) ein Update zu den 30-Monats-Daten vorgestellt: Die beiden Dosierungen von Pembrolizumab (10mg/kg oder 2mg/kg) ergaben ein progressionsfreies Überleben (PFS) von 13,4 und 10,5 Monaten gegenüber Docetaxel mit 8,6 Monaten (HR 0,59 und 0,73) sowie ein OS von 29,5 % bzw. 22,1 % nach 30 Monaten gegenüber 12,3 % bei Docetaxel.<br /> Die Immuntherapie ist damit in der Zweitlinientherapie des N. bronchi etabliert, mit oder ohne immunhistochemischen Nachweis der PD-L1-Expression. Diese korreliert zwar mit den Ansprechdaten (RR durchschnittlich 15–20 % vs. Docetaxel mit 8–12 % ) sowie dem PFS und OS, kann aber für die Patientenselektion nicht sicher eingesetzt werden. Die Entscheidung, ob stattdessen in der Zweitlinie zuerst eine Chemotherapie eingesetzt werden soll, hängt damit eher vom Allgemeinzustand des Patienten, vom bisherigen Verlauf mit der Art der Progression und von der Toxizität der vorangegangenen Erstlinientherapie ab.</p> <h2>Erstlinientherapie im Stadium IV</h2> <p>In der KEYNOTE-024-Studie (Pembrolizumab in der 1<sup>st</sup> Line bei Patienten mit PD-L1-Expression >50 % im Vergleich zur Kombinationschemotherapie) kann nun eine Übersicht über 18 Monate gegeben werden (J. R. Brahmer, ASCO 2017, Abstract #9000): Das PFS2, das sich aus dem PFS der Erst- und Zweitlinientherapie zusammensetzt, liegt bei Pembrolizumab (auch nach Cross-over) bei 18,3 Monaten gegenüber 8,4 Monaten im Chemotherapie- Arm, das mediane Überleben unter Chemotherapie bei 14,5 Monaten, während es im Pembrolizumab-Arm noch nicht erreicht ist. Damit ist für die Autoren klar, dass bei einer hohen PD-L1-Expression der Pembrolizumab-Monotherapie in der Erstlinie gegenüber den etablierten Platinkombinationen der Vorzug zu geben ist.<br /> Einen Überraschungserfolg erzielte die KEYNOTE-021-Studie (Phase II: Carboplatin/ Pemetrexed/Pembrolizumab beim Nichtplattenepithelkarzinom unabhängig vom PD-L1-Status): Die PFS- und OS-Daten waren so überzeugend, dass diese Kombination eine frühzeitige Zulassung durch die FDA in den USA erhalten hat. H. Borghaei präsentierte dazu ein Update am ESMOKongress (Abstract LBA49): Das mediane PFS in der Tripeltherapie liegt bei 19 Monaten gegenüber 8,9 Monaten unter der Platinkombination alleine (HR: 0,54; p=0,0038) und die OS-Rate nach 18 Monaten bei 70 % gegenüber 56 % (Abb. 1). Diese Tripelkombination hat damit bereits als Option für die Erstlinientherapie beim NSCLC (ohne nachweisbare Mutation in EGFR, ALK, ROS, BRAF und ohne Nachweis eines PD-L1-Status) Eingang in die NCCN-Guidelines gefunden, auch wenn die Phase-III-Bestätigungsstudie noch im Laufen ist.<br /> Interessant war auch das 2-Jahres-Ergebnis des Immuntherapie-Kombinationsarmes aus der Phase-I-Studie CheckMate 012, welches von J. W. Goldmann am ASCO- Kongress präsentiert worden war (Abstract #9093). 34 Patienten mit NSCLC waren in der Erstlinie mit einer Kombination von Nivolumab und Ipilimumab behandelt worden, davon ist bisher ein Patient verstorben, alle anderen leben noch, trotz mittlerweile teilweise durchgemachter Progression des Tumors oder Beendigung der Therapie aus anderen Gründen. Das 2-Jahres- OS für alle Patienten betrug 49 % , bei Patienten mit nachgewiesener PD-L1-Expression =1 % sogar 58 % . Ergebnisse wie diese bilden die Rationale für die laufenden Studien mit derartigen Kombinationen.</p> <p><img src="/custom/img/files/files_datafiles_data_Zeitungen_2017_Jatros_Pneumo_1706_Weblinks_s30_abb1.jpg" alt="" width="1419" height="944" /></p> <h2>Kombinationen</h2> <p>Auf Basis der PD1- oder PD-L1-Blockade gibt es verschiedene Ansätze zur Kombination, um den Therapieeffekt zu verbessern und einen höheren Anteil an langzeitüberlebenden Patienten zu erzielen. Dazu gehört – wie bereits angeführt – die Kombination mit einem weiteren Checkpoint- Inhibitor mit anderem Angriffspunkt wie CTLA4-Inhibitoren Ipilimumab und Tremelimumab, aber auch mit konventionellen Agenzien, die einen immunogenen Zelltod bewirken, wie mit der Chemo- und Strahlentherapie oder antiangiogenen und zielgerichteten Therapien. Weitere Ansatzpunkte sind kostimulierende Antikörper gegen z.B. OX40, CD40 oder GITR (Rezeptoren an CD4-T-Zellen mit stimulierender Wirkung für deren Aktivierung), Vakzine gegen individuelle Neoantigene oder die funktionelle Modifikation von immunsuppressiven Enzymen wie IDO1 („indoleamine 2,3-dioxygenase“ 1) oder iNOS (induzierbare NO-Synthase) in der Mikroumgebung des Tumors.<br /> Phase-I-Studien zu diesen Kombinationen wurden bereits durchgeführt und auch heuer präsentiert, wie z.B. Ceretinib + Nivolumab bei ALK+ NSCLC (E. Felip, ASCO 2017, Abstract #2502), Nivolumab oder Pembrolizumab + Epacadostat (IDO1- Hemmer) in ECHO-204 (R. P. Perez, ASCO 2017, Abstract #3003) und ECHO-202/ KEYNOTE-037 (T. Gangadhar, ASCO 2017, Abstract #9014) oder agonistische monoklonale Antikörper gegen GITR („glucocorticoid tumor necrosis factor receptor“, CD357) wie BMS-986156 (L. L. Siu, Abstract #104) und zur Monotherapie AMG 228 (B. Tran, Abstract #2521) und TRX518 (H. B. Koon, Abstract #3017).<br /> Die Ergebnisse sind vielversprechend und diese Kombinationen und Monotherapien werden nun weiter getestet.</p> <h2>Verlaufsbeurteilung, Therapiedauer</h2> <p>Die ersten Studien mit den Immuncheckpoint- Inhibitoren sahen alle die Therapie bis zur Progression vor. Es zeigte sich aber, dass auch Patienten, welche die Therapie – aus welchen Gründen auch immer – vorzeitig abbrechen mussten, trotzdem häufig ein anhaltendes Ansprechen erreichten. Damit stellte sich die Frage, ob die immunonkologische Therapie tatsächlich unbegrenzt gegeben werden muss. D. R. Spigel et al. präsentierten am ESMO-Kongress (Abstract #12970) die CheckMate-153-Studie, bei der Patienten nach einem Jahr Behandlung mit Nivolumab in der 2<sup>nd</sup> Line in einen Arm mit andauernder Nivolumab-Gabe und in einen Arm, bei dem die Therapie nach einem Jahr gestoppt wurde, randomisiert wurden. Es zeigte sich eindeutig, dass die Patienten mit der andauernden Therapie einen Benefit gegenüber jenen im Therapiestopp- Arm hatten, sowohl im PFS als auch im medianen Überleben (1-Jahres- PFS-Rate 65 % vs. 40 % , Abb. 2, medianes OS NR vs. 10,3 Monate). Damit erscheint es nicht sinnvoll, die Immuntherapie nach einem Jahr zu beenden. Interessant ist, dass die neueren Studien die Therapie jeweils für 2 Jahre vorsehen mit anschließender Beendigung. Man wird sehen, wie sich diese Strategie auf die Effizienz auswirken wird.<br /> Ein Phänomen, welches zuerst bei der immunonkologischen Therapie des Melanoms beobachtet wurde und nun auch bei anderen Entitäten auftaucht, ist die sogenannte Pseudoprogression. Darunter versteht man eine nach den üblichen radiologischen Kriterien aufgetretene Progression, welche sich aber im nachfolgenden Zeitraum wieder in eine deutliche Remission umwandeln kann. Normalerweise würde die Feststellung einer Progression einen Therapiewechsel oder -abbruch nach sich ziehen, in diesem Fall wird die Therapie zunächst fortgeführt und nach einer kurzfristigen Kontrolle des Verlaufes erst die Entscheidung über das weitere Management getroffen. Die Bezeichnung für diese Vorgangsweise, die jener bei den zielgerichteten Therapien ähnlich ist, wird „treatment beyond progression“ (TBP) oder „treatment past progression“ (TPP) genannt. Heuer wurden nun retrospektive Untersuchungen vorgestellt, die die Bedeutung dieser Pseudoprogression beim Lungenkrebs beleuchten sollen.<br /> D. R. Gandara präsentierte am ASCOKongress 2017 (Abstract #9001) die entsprechenden Daten aus der OAK-Studie (Phase III, Atezolizumab vs. Docetaxel in der 2<sup>nd</sup> Line). Insgesamt erhielten 51 % (n=168) der randomisierten Patienten mit progressiver Krankheit (PD, n=332) eine TBP. Davon zeigte etwa die Hälfte einen stabilen Verlauf, 7 % eine neuerliche Response. Die Patienten mit TBP hatten ein medianes Überleben von 12,7 Monaten gegenüber jenen mit einer anderen Antikrebstherapie mit 8,8 Monaten, Patienten ohne weitere Therapie hatten ein medianes Überleben von 2,2 Monaten. Es wurde daher ein möglicher Benefit durch die Weiterbehandlung mit Atezolizumab bei Progression nach RECIST 1.1 angenommen, diese Feststellung ist aber durch den retrospektiven Charakter der Auswertung limitiert.<br /> Eine weitere retrospektive Auswertung zu diesem Thema lieferte das Team der FDA, welche die Studiendaten von drei internationalen Multicenterstudien zwischen 2012 und 2014 heranzog (D. Kazandjian: Semin Oncol 2017; 44 [1]: 3-7, zitiert am ASCO-Kongress 2017/Educational Session). Es wurden 23 % der Patienten (n=121) nach PD weiterbehandelt, wobei laut dieser Analyse nur 8,3 % der Patienten mit TPP (entsprechend 2 % der gesamten Studienpopulation) eine neuerliche Regression nach den herrschenden RECIST-Kriterien erreichten. Daraus wurde gefolgert, dass nur ein Bruchteil der gesamten Studienteilnehmer einen Vorteil durch die TPP erlangte und diese Entscheidung in Abwägung möglicher immunmediierter Nebenwirkungen oder der Verzögerung einer wirksamen Therapie erfolgen muss.<br /> Ein weiteres Schlagwort, welches Einzug gehalten hat, ist „Hyperprogression“. Diese beschreibt den Zustand, dass ein Patient unter der Immuntherapie einen fulminant progressiven Verlauf erleidet. Für die französische Studiengruppe präsentierte Ferrara (ASCO 2017, Abstract #1306) die Daten zu 242 Patienten aus 5 Institutionen. 16 % der Patienten zeigten eine Hyperprogression, sie hatten ein signifikant kürzeres Überleben als jene mit „normaler“ PD: 3,3 vs. 5,7 Monate. Als prognostisches Kriterium ließ sich nur die Anzahl der metastasierten Organe festmachen.<br /> Insgesamt stehen bei den Fragen bezüglich der TBP/TPP und der Hyperprogression derzeit nur klinische Merkmale (Ansprechen, Toxizitäten, Performancestatus des Patienten) und die Erfahrung des Therapeuten zur Entscheidungsfindung zur Verfügung. Wie schon bei der Diagnosestellung fehlen vor allem auch beim Verlauf gültige prädiktive Biomarker.</p> <p><img src="/custom/img/files/files_datafiles_data_Zeitungen_2017_Jatros_Pneumo_1706_Weblinks_s30_abb2.jpg" alt="" width="1419" height="1035" /></p> <h2>Biomarker</h2> <p>Auch auf diesem Gebiet gab es heuer interessante Entwicklungen, welche zumindest teilweise rasch in die tägliche Praxis übernommen werden könnten. Prinzipiell gibt es verschiedene Bereiche, aus denen Biomarker generiert werden können: den Tumor mit seiner entzündlichen Mikroumgebung (PD-L1 und andere Entzündungsmarker), Tumor-Antigene (Neoantigene, Tumor-Mutationsstatus), das System der Tumor-Immunsuppression (Tregs, Suppressorzellen, IDO, LAG3) sowie den Menschen selbst als „Wirt“ mit seinem Mikrobiom und seiner Genetik. Dies sind auch die Bereiche, in denen neue Therapeutika entwickelt werden, und es sieht so aus, als läge die Zukunft in einer Kombination verschiedener Maßnahmen.<br /> Nachdem die parallel zur KEYNOTE 024 geführte 1<sup>st</sup>-Line-Studie mit Nivolumab versus Platinkombination (Check- Mate 026) negativ ausgegangen ist, wird nun mit großem Einsatz nach Erklärungen gesucht und vor allem die prospektiv gesammelten Tumorproben werden hinsichtlich verschiedener Biomarker untersucht.<br /> In der Educational Session über Immuntherapie am ASCO-Kongress 2017 zitierte B. Creelan eine explorative Studie, welche von S. Peters et al. beim AACR-Kongress 2017 präsentiert worden war. Darin wurde von den Patienten der CheckMate-026-Studie die „tumor mutation burden“ (TMB) untersucht und in Terzilen eingeteilt – „high“, „medium“ und „low“ –, wobei die letzten beiden für die endgültigen Berechnungen gepoolt wurden. Dabei zeigte sich, dass die Gruppe der Patienten mit einer hohen TMB signifikant von der Therapie mit Nivolumab profitiert hatte (HR: 0,62), während in der Gruppe mit einer TMB „low/ medium“ der Arm unter Chemotherapie besser abschnitt (HR: 1,82; Abb. 3) Ein PD-L1-Status von =50 % war in diesem Zusammenhang von prognostischer Bedeutung für das Ansprechen sowohl bei hoher als auch bei niedriger TMB, die übrigen PD-L1-Gruppierungen waren aber ohne jede Korrelation dazu.<br /> Am ESMO-Kongress wurde mit dem Abstract #12950 eine gleichartige Auswertung aus den Studien POPLAR und OAK mit Atezolizumab in der 2<sup>nd</sup> Line von D. R. Gandara vorgestellt, allerdings in Blutproben gemessen (bTMB). Auch hier war ein signifikant besseres PFS mit Atezolizumab und einer hohen bTMB (HR: 0,65) zu sehen, in diesem Fall war das Ergebnis in der Gruppe mit niedriger bTMB für Atezolizumab und Docetaxel vergleichbar (HR: 0,98; Abb. 4). Bei der Auswertung fand sich ebenfalls nur eine geringe Überschneidung zwischen hohem bTMB und hohem PD-L1-Status in Tumorzellen oder Immunzellen, in diesen Fällen war dann sowohl das PFS als auch das OS noch deutlicher verlängert (HR: 0,38 bzw. 0,23).<br /> Zusammenfassend zeichnet sich hier ein neuer Biomarker ab, der nicht nur im Tumor selbst, sondern auch in zirkulierenden Tumorzellen mittels „next generation sequencing“ (NGS) gemessen werden kann und möglicherweise einen verlässlicheren prädiktiven Marker als PD-L1 darstellt. NGS soll in nächster Zeit an den österreichischen Pathologien etabliert werden, was für die Diagnostik der Mutationen und die Verwendung von validen Biomarkern einen großen Fortschritt darstellt.</p> <p><img src="/custom/img/files/files_datafiles_data_Zeitungen_2017_Jatros_Pneumo_1706_Weblinks_s30_abb3.jpg" alt="" width="2150" height="1073" /></p> <p><img src="/custom/img/files/files_datafiles_data_Zeitungen_2017_Jatros_Pneumo_1706_Weblinks_s30_abb4.jpg" alt="" width="2150" height="886" /></p></p>
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