Fachthema

Nierenzellkarzinom: Ergebnisse sprechen für Anpassung der Therapie

Leading Opinions, 07.12.2017

Autor:
Dr. Ine Schmale
Quelle:
Jahreskongress der European Society for Clinical Oncology (ESMO), 8.–12. September 2017, Madrid

Onkologie

In diesem Jahr sorgte der Jahreskongress der European Society for Medical Oncology für ein Überdenken der gängigen Praxis bei vielen Tumorentitäten. Das Motto «Integrating science into oncology for a better patient outcome» zog sich federführend durch die ganze Tagung. In diesen Bericht wurden wichtige Studienergebnisse aufgenommen, die die alltägliche Praxis in der Behandlung des Melanoms, des Nierenzellkarzinoms und des Bronchialkarzinoms ändern können.

Head-to-Head-Sequenzanalyse beim Nierenzellkarzinom

Der optimale Therapiealgorithmus beim metastasierten Nierenzellkarzinom (mRCC) wird durch diverse Head-to-Head-Studien entschlüsselt. In der SWITCH-I-Studie wurde gezeigt, dass die Sequenzen Sorafenib-Sunitinib und Sunitinib-Sorafenib bezüglich des progressionsfreien Überlebens (HR: 1,01) oder des Gesamtüberlebens (HR: 1,00) vergleichbar sind. Die SWITCH-2-Studie verglich nun die Sequenzen Sorafenib-Pazopanib (So-Pa) versus Pazopanib-Sorafenib (Pa-So) bei 377 mRCC-Patienten aus Deutschland, Österreich und den Niederlanden.3 Primärer Endpunkt war das Gesamt-PFS (Randomisierung bis Progress unter der zweiten Therapie).
Je 183 Patienten erhielten eine Erstlinientherapie im So-Pa- und Pa-So-Arm. Zur Zeit der Auswertung waren 6% bzw. 11% noch unter Erstlinientherapie. 56% bzw. 46% zeigten einen Progress und erhielten die geplante Zweitlinientherapie. Davon waren bei Studienauswertung 6% im So-Pa- und 5% im Pa-So-Arm noch unter Zweitlinientherapie. Das mediane gesamte PFS betrug 8,6 (So-Pa) versus 12,9 Monate (Pa-So) (HR: 1,36). Damit war der Nachweis einer Nichtunterlegenheit von So-Pa gegenüber Pa-So nicht erbracht.
Das PFS der Erstlinie war mit 5,6 (Sorafenib) versus 9,3 Monaten (Pazopanib) signifikant verschieden (HR: 1,56; p=0,0017). Das Gesamtüberleben (OS) unterschied sich nicht signifikant zwischen den Studienarmen (medianes OS: 22,7 vs. 28,0 Monate; HR: 1,22; p=0,2842). Ein Ansprechen auf die Erstlinie zeigten 28,5% (So-Pa) vs. 46,3% (Pa-So), ein Ansprechen auf die Zweitlinie 19,8% vs. 9,1% der Patienten. In Subgruppenanalysen zeigten Patienten >65 Jahre mit vorteilhaftem MSKCC-Score, mit gutem Karnofsky-Index und mit nicht klarzelliger Histologie einen Therapievorteil bezüglich des PFS mit der Pa-So-Sequenz. Die Nebenwirkungen waren wie erwartet und traten unter beiden Substanzen in der Zweitlinie weniger häufig auf als in der Erstlinie.

Cabozantinib durch unabhängiges Gremium bestätigt

Eine weitere Head-to-Head-Studie verglich Cabozantinib versus Sunitinib in der Erstlinientherapie des mRCC.4 Die Phase-II-Studie CABOSUN zeigte eine Verlängerung des PFS laut Prüfarztbericht unter Cabozantinib bei Patienten mit mittlerem oder hohem IMDC-Risiko und erreichte damit den primären Studienendpunkt. In einer aktualisierten Auswertung wurden PFS- und ORR-Ergebnisse laut unabhängigem Gutachten sowie aktualisierte OS-Daten präsentiert.
Die CABOSUN-Studie schloss 150 therapienaive Patienten ein, von denen 81% ein mittleres Risiko, 19% ein hohes Risiko laut IMDC-Kriterien zeigten. Ein Ansprechen erreichten laut unabhängigem Gutachten 20% vs. 9% der Patienten im Cabozantinib- und Sunitinib-Arm. Eine stabile Erkrankung wurde bei 54% versus 38% gesehen. Das PFS betrug median 8,6 Monate unter Cabozantinib versus 5,3 Monate unter Sunitinib (HR: 0,48; p=0,0008). Der PFS-Vorteil übertrug sich nicht auf einen signifikanten OS-Gewinn. Im Median lebten die Patienten 26,6 vs. 21,2 Monate (HR: 0,80; p=0,29).

Nivolumab + Ipilimumab wirksamer als Sunitinib beim mRCC

Eine überlegene Wirksamkeit bezüglich Ansprechen, PFS und OS gegenüber Sunitinib wurde in der CheckMate-214-Studie für die immunonkologische Kombination von Nivolumab plus Ipilimumab gezeigt.5 Die Phase-III-Studie schloss 1096 thera­pienaive Patienten mit fortgeschrittenem oder metastasiertem klarzelligem Nierenzellkarzinom ein. Die Patienten erhielten 1:1-randomisiert 4 Zyklen Nivolumab (3mg/kg) plus Ipilimumab (1mg/kg), q3w, gefolgt von Nivolumab (3mg/kg, q2w) oder Sunitinib (50mg, qd, d1–28, q6w) bis Krankheitsprogress oder nicht akzeptierbarer Toxizität. Koprimäre Endpunkte waren das Ansprechen (ORR), das PFS und das OS der Patienten mit mittlerer (61%) und schlechter Prognose (16–17%). In der ITT-Population wurden auch Patienten mit guter Prognose (23%) ausgewertet. Die mediane Therapiedauer betrug in beiden Studienarmen 7,8–7,9 Monate. Im experimentellen Arm erhielten 79% der Patienten alle vier Ipilimumab-Dosen.
Ein Ansprechen wurde innerhalb der Patientenkohorte mit mittlerem und hohem Risiko bei 42% (Nivolumab + Ipilimumab) vs. 27% (Sunitinib) der Patienten gesehen. Die mediane Dauer des Ansprechens war bei einer medianen Nachbeobachtungszeit von 25,2 Monaten im Immuntherapiearm noch nicht erreicht und betrug unter Sunitinib 18,2 Monate. 9% vs. 1% Komplettremissionen wurden be­obachtet. Das mediane PFS betrug bei Patienten mit mittlerem und hohem IMDC-Risiko 11,6 versus 8,4 Monate (HR: 0,82; p=0,0331), das mediane OS war im Immuntherapiearm noch nicht erreicht und betrug unter Sunitinib 26,0 Monate (HR: 0,63; p<0,0001) (Abb. 1).
Bei Tumoren mit PD-L1-Expression ≥1% betrug das mediane PFS 22,8 vs. 5,9 Monate (HR: 0,48; p=0,0003), wogegen bei einer PD-L1-Expression <1% kein Unterschied bezüglich des PFS zu sehen war. Ansprechen und PFS waren für Patienten mit guter Prognose signifikant verbessert unter Sunitinib (ORR: 29% vs. 52%; p=0,0002; PFS: 15,3 vs. 25,1 Monate; HR: 2,18; p<0,0001). Es wurden häufiger höhergradige Nebenwirkungen unter Sunitinib beobachtet. Patienten berichteten eine bessere Symptomkontrolle unter Nivolumab plus Ipilimumab.

Alectinib effektiv bei Patienten mit Hirnmetastasierung

30% der Patienten mit ALK-positivem nicht kleinzelligem Bronchialkarzinom (NSCLC) präsentieren sich bei Diagnosestellung bereits mit Hirnmetastasierung und bis zu 50% der Patienten, die unter Crizotinib einen Progress erleiden, weisen Hirnmetastasen auf. Die ALEX-Studie verglich Alectinib versus Crizotinib in der Erstlinientherapie ALK-positiver NSCLC-Patienten und zeigte für Alectinib eine 53%ige Reduktion des Risikos, einen Progress zu erleiden. Die ZNS-Ergebnisse der Phase-III-Studie wurden nun beim ESMO-Kongress in Madrid vorgestellt.6 Insgesamt wurden bei 122 Patienten (Alectinib: n=64; Crizotinib: n=58) zu Studienbeginn Hirnmetastasen festgestellt. Bei 33% bzw. 38% lag eine messbare Hirnmetastasierung vor, 58% und 62% waren noch nicht bezüglich der ZNS-Metastasen behandelt worden.
Patienten mit Hirnmetastasierung bei Studienbeginn profitierten mit einer 60%igen Reduzierung des Progressionsrisikos von Alectinib gegenüber Crizotinib. Das mediane PFS war in dieser Patientenkohorte im Alectinib-Arm noch nicht erreicht und betrug 7,4 Monate unter Crizotinib (HR: 0,40; p<0,0001). Auch Patienten ohne Hirnmetastasierung bei Studienbeginn hatten das mediane PFS im Alectinib-Arm noch nicht erreicht, während es im Crizotinib-Arm 14,8 Monate betrug (HR: 0,51; p=0,0024). Das intrakranielle Ansprechen war unter Alectinib signifikant gegenüber Crizotinib verbessert, unabhängig von einer vorangegangenen Hirnbestrahlung. Nach 12 Monaten zeigten 4,6% der Alectinib-behandelten Patienten versus 31,3% der Crizotinib-behandelten Patienten Hirnmetastasen beim ersten Progress. Dies deute darauf hin, dass Alectinib eine schützende Wirkung gegen die Entwicklung von Hirnmetastasen hat, so die Autoren der Studie. Die Ergebnisse zur Hirnmetastasierung festigen den Stellenwert von Alectinib als neuem Therapiestandard bei Patienten mit unbehandeltem, fortgeschrittenem ALK-positivem NSCLC.

3-Jahres-Daten bestätigen Wirksamkeit von Nivolumab

Unter immunonkologischer Zweitlinientherapie mit Nivolumab wurde bei Patienten mit metastasiertem NSCLC in den Phase-III-Studien CheckMate-017 und CheckMate-057 eine signifikante Verbesserung aller Wirksamkeitsparameter gegenüber der Chemotherapie mit Docetaxel gezeigt. Aktuell beim ESMO-Kongress 2017 präsentierte Daten mit einer Nachbeobachtungszeit von mindestens drei Jahren bestätigen eine anhaltende Wirksamkeit.7 In der CheckMate-057-Studie lebten nach drei Jahren noch 18% der Patienten im Nivolumab-Arm versus 9% im Docetaxel-Arm (HR: 0,73) sowie in der CheckMate-017-Studie 16% versus 6% (HR: 0,62). Von den Patienten des Docetaxel-Arms, die drei Jahre überlebten, hatte die Mehrheit ebenfalls eine Immuntherapie erhalten, entweder während des Cross-over zu Nivolumab oder als Therapie nach Beendigung der Studienmedikation (CheckMate-057: 73%; CheckMate-017: 75%).
Ein Ansprechen wurde bei 19% und 20% der Patienten in den Nivolumab-Studienarmen sowie bei 12% und 9% in den Docetaxel-Armen gesehen. Charakteristisch für den Therapieerfolg mit PD-1-Inhibitoren ist die Chance auf ein lang anhaltendes Ansprechen. Bei Patienten mit nicht squamösen Tumoren wurde in der CheckMate-057-Studie eine mediane Dauer des Ansprechens von 17,2 Monaten unter Nivolumab versus 5,6 Monate unter Docetaxel beobachtet. In der CheckMate-017-Studie hatten Patienten mit squamöser Histologie eine Ansprechdauer von 25,2 Monaten versus 8,4 Monate unter Nivolumab bzw. Docetaxel. 23% bzw. 26% der Patienten, die unter Nivolumab ein Ansprechen zeigten, sprachen bei der aktuellen Auswertung auch weiterhin auf die Therapie an.

Literatur: