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SNG-Jahreskongress Interlaken

Biomarkersuche, Demenzstrategie und Karriereplanung

<p class="article-intro">Der Neurologie kommt für zahlreiche Erkrankungen der alternden Gesellschaft eine Schlüsselrolle zu. Dem trug auch das diesjährige Kongressprogramm der Schweizer Neurologischen Gesellschaft Rechnung. Neben Bewegungsstörungen, Demenz und Schlaganfall wurde aber auch über die Zukunftsperspektiven junger Neurologen diskutiert. Gastgesellschaft 2017 war die Schweizerische Gesellschaft für Verhaltensneurologie (SGVN).</p> <hr /> <p class="article-content"><p>Die h&auml;ufigsten neurologischen Erkrankungen sind laut European Academy of Neurology (EAN) Kopfschmerzen, gefolgt von Schlafst&ouml;rungen, Schlaganfall und neurodegenerativen Erkrankungen. Die teuersten Krankheiten sind Demenz und Schlaganfall. Ein wichtiges Ziel in diesem Szenarium ist die fr&uuml;he Diagnose. Die Suche nach Biomarkern bei Morbus Parkinson und Demenzerkrankungen l&auml;uft auf Hochtouren. Fortbildungskongresse sind ein wichtiger Weg, um die Ergebnisse der Forschung schneller zum Patienten zu bringen. Beim SNG-Kongress in Interlaken unter Kongresspr&auml;sident Prof. Dr. med. Hans Jung, Vizepr&auml;sident der SNG, gab es neben Updates zum aktuellen Stand der Forschung auch reichlich Motivation f&uuml;r den &laquo;neurologischen Nachwuchs&raquo;.</p> <h2>Swiss Young Neurologists</h2> <p>Sich f&uuml;r ein medizinisches Fach zu entscheiden, ist das eine. Die Karriere zu planen und im Berufsleben Zufriedenheit zu finden, das andere. In der Sitzung der Swiss Young Neurologists SYN erl&auml;uterte Dr. med. Hakan Sarikaya aus Bern, warum er lieber hauptberuflich in einer neurologischen Praxis t&auml;tig ist als am Universit&auml;tsspital. Die Forschungst&auml;tigkeit sei ihm zu weit weg von den Patienten gewesen und seine Familie zu kurz gekommen. Mit einer 80 % -T&auml;tigkeit in einer Gemeinschaftspraxis und 20 % weiterhin in der Stroke-Pr&auml;ventionsforschung am Inselspital k&ouml;nne er nun seine Interessen f&uuml;r klinische Neurologie und f&uuml;r Forschung sehr zufriedenstellend vereinen. Dass die Arbeit in einer Praxis langweilig sei, widerlegte er mit einer langen Liste von seltenen Erkrankungen, bei denen er die Diagnose stellen konnte. Sein Rat an die jungen Kollegen: eine gesunde Portion Selbstkritik, Netzwerkdenken und Gelegenheiten als Chancen erkennen und nutzen.<br /> Prof. Philipp Ryvlin von der Neurologie am CHUV Lausanne stellte die Frage, ob &laquo;Neurowissenschaften gl&uuml;cklich machen&raquo;. Eine Befragung von 437 Professoren zeigte auf, dass Befragte mit Kindern und Familie unzufriedener waren. Literatur zu dem Thema &laquo;Arbeiten im Gesundheitswesen und Gl&uuml;ck&raquo; gebe es nur aus Fernost (Chinese Happiness Invention<sup>1</sup>). Der Faktencheck, ob wir uns gl&uuml;cklich f&uuml;hlen, findet &uuml;brigens im linken Thalamus statt.<br /> Prof. Ryvlin forscht &uuml;ber epileptologische und technische Fragestellungen. Durch die Digitalisierung sei Forschung einfacher geworden und k&uuml;nstliche Intelligenz sei nicht mehr nur Fantasie, sondern in einigen Bereichen schon Realit&auml;t. Als Beispiele nannte er intelligente Uhren, die bei Epilepsiepatienten Anf&auml;lle detektieren und aufzeichnen k&ouml;nnen. Oder es gebe bereits Chips in Pillen, um die Adh&auml;renz pr&uuml;fen zu k&ouml;nnen. F&uuml;r die kommende Generation junger &Auml;rzte werde es selbstverst&auml;ndlich sein, k&uuml;nstliche Intelligenz im Alltag zu nutzen.</p> <h2>Biomarker der Parkinson-Erkrankung</h2> <p>Die Pathologie, die der Parkinson-Erkrankung (PD) zugrunde liegt, beginnt lange vor der klinischen Diagnose. Immer mehr Untersuchungen zeigen, dass eine Reihe von Symptomen zum Teil bereits viele Jahre vor den typischen motorischen St&ouml;rungen auftreten. Dazu geh&ouml;ren etwa Obstipation, ein gest&ouml;rter Geruchssinn, Schmerzen, Depression, Herzrhythmusst&ouml;rungen oder Blasenentleerungsst&ouml;rungen. Auch die REM-Schlaf-assoziierte Verhaltensst&ouml;rung (&laquo;REM sleep behavior disorder&raquo;, RBD) z&auml;hlt dazu. Bei Gesunden ist in dieser Schlafphase die Motorik gehemmt, die von dieser St&ouml;rung Betroffenen leben ihr Traumgeschehen jedoch k&ouml;rperlich aus.<sup>2</sup> RBD z&auml;hlt inzwischen wie die Parkinson-Erkrankung oder die Multisystematrophie zu den Synukleopathien.<br /> &laquo;Die Diagnose einer Parkinson-Erkrankung ist in der Prodromalphase noch nicht machbar&raquo;, r&auml;umte Prof. Dr. med. Pierre Burkhard aus Genf ein. Die Biomarkersuche laufe auf Hochtouren, wobei klinische (Krankheitsverlauf, Hypo- und Anosmie, RBD, kognitiver Abbau) und nicht klinische (Neuroimaging, autonome Funktionstests, biochemische Marker, Gewebeproben und genetische Untersuchungen) Biomarker verfolgt werden. Aktuelle Empfehlungen zur Diagnostik der prodromalen PD enthalten den DAT-Scan, eine olfaktorische Testung und eine Herzuntersuchung sowie einen Fragebogen zu Parasomnien.<sup>3</sup> Rund 96,7 % der PD-Patienten haben eine Hyposmie schon zu Beginn ihrer Erkrankung.<sup>4</sup> Bildgebende Verfahren und Gewebebiopsien sind aktuell die vielversprechendsten Biomarker, schloss Prof. Burkhard seine Ausf&uuml;hrungen.</p> <h2>Biopsien als Fenster zum ZNS</h2> <p>Zentrales und peripheres Nervensystem sind bei PD von derselben Pathogenese betroffen. Welche Proteine und Aggregate als Biomarker f&uuml;r PD in anderen Geweben wie Darmbiopsien, Speicheldr&uuml;sen (Glandula submandibularis) und der Haut infrage kommen, erl&auml;uterte Prof. Alain Kaelin, Direktor des Neurozentrums der italienischen Schweiz, Lugano.<sup>5</sup> Seine Arbeitsgruppe arbeitet an Hautbiopsien und benutzt f&uuml;r den Nachweis der Neurodegeneration &alpha;-Syn, abnorme Aggregate, z.B. Oligomere und Phospho-Synuclein.<sup>6</sup> Daf&uuml;r gen&uuml;gt ein Stanzbiopsie-Material von drei Millimetern Durchmesser. &laquo;Die Biopsie ist leicht durchzuf&uuml;hren, nahezu schmerzlos und gibt Informationen &uuml;ber die kleinen Nervenfasern&raquo;, erl&auml;uterte Prof. Kaelin. PD-Patienten haben sehr fr&uuml;h eine milde Neuropathie der kleinen Nervenfasern. aSyn-Ablagerungen und phosphoryliertes &alpha;-Syn sind bei PD und verwandten Erkrankungen (RBD, LBD) erh&ouml;ht. Mit Hautbiopsien k&ouml;nnte bereits eine pr&auml;klinische Erkrankung aufgezeigt werden, Follow-up-Biopsien zum Nachweis von Progression und Therapieeffekt seien m&ouml;glich.<sup>7</sup></p> <h2>Ocrelizumab bei MS</h2> <p>Bisher stand f&uuml;r die prim&auml;r progrediente Multiple Sklerose (PPMS) kein spezifisches Medikament zur Verf&uuml;gung. Mit Ocrelizumab gibt es nun eine Therapieoption, die das Fortschreiten nachweislich verlangsamt.<sup>8&ndash;11</sup> Wie Prof. Renaud de Pasquier in Interlaken erl&auml;uterte, ist Ocrelizumab ein gegen eine spezielle Untergruppe der B-Lymphozyten gerichteter monoklonaler Antik&ouml;rper (Anti-CD20), wohingegen die meisten anderen MS-Medikamente sich gegen T-Zellen richten.<br /> Ocrelizumab reduziert die Zahl der neuen L&auml;sionen im Gehirn und bremst die Krankheitsprogression, so die gepoolten Daten aus OPERA I und II sowie die aktuell ver&ouml;ffentlichten Ergebnisse der ORATORIO- Studie.<sup>9&ndash;11</sup> Prof. Adam Czaplinski diskutierte in Interlaken die Studiendaten von ORATORIO: 732 Patienten mit prim&auml;r progredienter Multipler Sklerose (PPMS) erhielten, randomisiert im Verh&auml;ltnis 2:1, entweder Ocrelizumab (600mg) oder Placebo als Infusion. Die Behandlung erfolgte alle 24 Wochen &uuml;ber einen Zeitraum von mindestens 120 Wochen. Prim&auml;rer Endpunkt war die Krankheitsprogression, gemessen auf der Standardskala EDSS (Expanded Disability Status Scale), welche MS-bedingte Behinderungen systematisch erfasst. In der Ocrelizumab-Gruppe verzeichneten die Forscher bei 32,9 % der Patienten eine Krankheitsprogression, in der Placebogruppe bei 39,3 % . Die Hazard Ratio, also das prozentuale Risiko fortschreitender Behinderung, lag bei 0,76 und sprach damit f&uuml;r eine Krankheitsstabilisierung (95 % -Konfidenzintervall: 0,59 bis 0,98). Unter Ocrelizumab verschlechterten sich nach 120 Wochen weniger Patienten im 25-Meter-Gehtest: 55,1 % versus 38,9 % , die Rollstuhlpflicht wurde sp&auml;ter erreicht. Gering waren hingegen die Unterschiede in der Lebensqualit&auml;t, die mittels SF36-Fragebogen erfasst wurden. Die Fatigue, ein h&auml;ufiges Ph&auml;nomen bei PPMS-Patienten, besserte sich interessanterweise auch bei Patienten mit &laquo;confirmed disability progression&raquo; (CDP) leicht. Ocrelizumab wurde gut vertragen, es traten keine schwerwiegenden Infektionen auf.<br /> Ocrelizumab sei zwar eine Innovation, aber es sei noch zu fr&uuml;h, um von einem Durchbruch zu sprechen, so die Experten. Die Indikation zu stellen sei schwierig, bei weit fortgeschrittener MS mit einem EDSS von 7&ndash;8 sieht Prof. Czaplinski sie nicht mehr, auch wenn gerade diese Patienten eine neue Therapie w&uuml;nschen. Prof. Kappos wies darauf hin, dass er bei Hinweisen f&uuml;r Entz&uuml;ndungsaktivit&auml;t oder Progression Ocrelizumab trotz hohem EDSS einsetzen w&uuml;rde. Sicherheitsbedenken bez&uuml;glich Allergien gebe es nicht, der humanisierte Antik&ouml;rper k&ouml;nne ambulant verabreicht werden. Allerdings wurden in den Studien einige F&auml;lle von Tumoren beschrieben. Diese traten h&auml;ufiger in den Ocrelizumab- Armen auf. Durch die sorgf&auml;ltige Beobachtung im Langzeitverlauf werde sich zeigen, was eine gezielte B-Zell-Depletion bewirkt.</p> <h2>Neurointensivmedizin</h2> <p>Ein Gebiet, in dem viele Themen noch kontrovers diskutiert werden, ist die Neurointensivmedizin. Prof. Werner Z&rsquo;Graggen, Leiter der Neurointensivmedizin am Inselspital Bern, zeigte auf, wann die Autoregulation des zerebralen Blutflusses zu versagen droht, welche Messm&ouml;glichkeiten es gibt und wie Intensivmediziner, Neurochirurg und Neurologe interdisziplin&auml;r zusammenarbeiten.<br /> Das Gehirn hat eine sehr hohe oxydative Stoffwechselaktivit&auml;t, einen daraus resultierenden hohen Sauerstoffbedarf und eine geringe Isch&auml;mietoleranz. Folglich ist das Gehirn in besonderem Masse auf einen ausreichenden Perfusionsdruck angewiesen. Unter physiologischen Bedingungen unterliegt das Gehirn einer Autoregulation, d.h., der zerebrale Blutfluss wird bei einem mittleren arteriellen Druck (MAP) von 60&ndash;160mmHg durch zerebrale Vasodilatation bzw. -konstriktion gleichm&auml;ssig gehalten.<br /> Die Sauerstoffversorgung des Gehirns nach schweren traumatischen Hirnverletzungen, Subarachnoidalblutung, Hypoxie, Hirnschlag usw. funktioniert nicht mehr, wenn der zerebrale Perfusionsdruck (CPP) unter 60mmHg abf&auml;llt. Ein Anstieg des intrakraniellen Druckes kann vasogen, zytotoxisch oder interstitiell bedingt sein (zerebrales &Ouml;dem, gest&ouml;rte Blut-Hirn- Schranke).<sup>12</sup> Ein intensives Neuromonitoring ist n&ouml;tig, um m&ouml;glichst fr&uuml;h sekund&auml;re zerebrale Isch&auml;mien beim komat&ouml;sen Patienten festzustellen. Die Messung des intrazerebralen Druckes kann intraventrikul&auml;r, intraparenchymal (fiberoptisch), subarachnoidal (Schraube, Katheter) oder subdural erfolgen. Allen Prozeduren gemeinsam ist die Gefahr der Blutung und der Infektion.<br /> Ob und wann die Dekompression bei einer Hirnblutung durch eine Kraniotomie erfolgen sollte, sei immer noch eine individuelle Entscheidung f&uuml;r ausgew&auml;hlte Patienten in Studien, f&uuml;hrte Oberarzt Christian Frug von der Neurochirurgie am Inselspital aus. Die Literatur sei bis dato nicht eindeutig. Das STITCH-Studienprogramm habe zu keinen Empfehlungen gef&uuml;hrt.<sup>13</sup> Eine Dekompression bei Mediainfarkt werde zwar h&auml;ufig gemacht, aber ohne Evidenz (MISITE surgical intervention). Auf &laquo;Notoperationen&raquo; f&uuml;r komat&ouml;se, sich rasch verschlechternde Patienten sollte man verzichten.</p> <h2>Gangst&ouml;rungen als Biomarker?</h2> <p>In der Schweiz werden viele Demenzpatienten von Geriatern und Internisten betreut, zunehmend sind aber auch Neurologen eingebunden. Im Genfer Universit&auml;tsspital untersuchte Dr. med. Gilles Allali, ob die Untersuchung von Gangst&ouml;rungen als differenzialdiagnostisches Kriterium bei Demenzen geeignet ist. Er entwickelte ein Protokoll zur Abkl&auml;rung. Benutzt wird ein tragbares Gaitrite<sup>&reg;</sup>- System. Die Patienten gehen auf einem Teppich auf und ab, Ganggeschwindigkeit, Schrittweite, -l&auml;nge und deren Schwankungen werden gemessen sowie der Gangablauf, Fussstellung, Schwenkzeit und Schwankungen aufgezeichnet. Allali konnte zeigen, dass anhand unterschiedlicher Gangst&ouml;rungen eine Differenzialdiagnose von Parkinson-Gangst&ouml;rung versus frontobasale Demenz versus Normaldruckhydrozephalus versus Mimics m&ouml;glich wird.<sup>14</sup></p> <h2>Frontotemporale Demenz</h2> <p>&laquo;Alle &Auml;rzte, die verhaltensauff&auml;llige oder in ihrer Pers&ouml;nlichkeit stark ver&auml;nderte Patienten vor sich haben, sollten an die M&ouml;glichkeit einer frontotemporalen Demenz als Ursache denken. Es dauert immer noch f&uuml;nf bis sechs Jahre, bis diese Diagnose gestellt wird.&raquo; Darauf verwies Prof. Hans F&ouml;rstl aus M&uuml;nchen in seinen Ausf&uuml;hrungen zur frontotemporalen Demenz (FTD). Neurobiologisches Korrelat ist der Verlust einer Gruppe von besonderen Nervenzellen in der vorderen Inselrinde, die nach ihrem Entdecker Von-Economo- Neurone (VEN) oder aufgrund ihrer spindelartigen Zellk&ouml;rper Spindelneurone genannt werden.<br /> Im Gegensatz zur Alzheimerdemenz zeichnet sich die FTD initial durch eine Ver&auml;nderung von Verhalten und Pers&ouml;nlichkeit aus, w&auml;hrend neuropsychologische Funktionen &ndash; mit Ausnahme der Aufmerksamkeits- und Exekutivfunktionen &ndash; l&auml;ngere Zeit erhalten bleiben.<sup>15</sup> Da die Krankheitseinsicht fehlt, sind Angeh&ouml;rige und Betreuer durch die fehlende Motivation der Patienten und das mangelnde Engagement in sozialen Beziehungen massiv &uuml;berfordert. Einheitliche Therapiekonzepte gibt es aufgrund der Heterogenit&auml;t der Erkrankungen nicht. Ein relativ neuer Ansatz ist die Gabe von Oxytocin. SSRI bessern die Impulskontrolle. Es werde wohl noch Jahrzehnte dauern, so Prof. F&ouml;rstl, bis bessere Interventionen m&ouml;glich werden.</p> <h2>Neuroimaging</h2> <p>PD Dr. med. Paul G. Unschuld ist Leiter der Forschungsgruppe Ageing Neuroscience and Neuroimaging an der Klinik f&uuml;r Alterspsychiatrie der Universit&auml;t Z&uuml;rich. Dort werden neue Diagnoseverfahren (Biomarker) und Medikamente wie Adacunumab im Zusammenhang mit der Alzheimerkrankheit untersucht. Die g&uuml;nstigen Effekte der Demenzfr&uuml;hdiagnose liegen in der Chance, durch aktive Massnahmen den Verlauf positiv zu beeinflussen und die Zukunft zu planen.<br /> Zum jetzigen Zeitpunkt etablierte Biomarker sind in diesem Zusammenhang insbesondere die im Magnetresonanztomogramm (MRI) messbare Atrophie des gesamten Gehirns und des Hippocampus. Im Fluorodeoxyglukose-Positronen-Emissions- Tomogramm (FDG-PET) ist ein regionaler Hypometabolismus erkennbar. Die vermehrte Ablagerung von Beta-Amyloid im Gehirn ist mittels Amyloid-PET darstellbar. Die Liquorkonzentration von phosphoryliertem Tau-Protein ist erh&ouml;ht, die von Amyloid-beta-42-Peptid (Ab42) erniedrigt.<sup>16</sup> Liegt eine bestimmte Konstellation der Biomarker der Alzheimerpathologie (auff&auml;lliges Amyloid-PET, tiefes Amyloid-beta-42-Peptid, erh&ouml;htes phosphoryliertes Tau-Protein) vor, kann die Diagnose auch schon ohne das Vorliegen einer Demenz, also pr&auml;symptomatisch, gestellt werden. Ein Forschungsschwerpunkt liegt auch auf dem Eisenstoffwechsel im alternden Gehirn. Der Eisenverlust ist dank extrem verbesserter Bildgebung messbar und korreliert mit der Amyloidbeta- Plaquedichte.</p> <p><img src="/custom/img/files/files_datafiles_data_Zeitungen_2017_Leading Opinions_Neuro_1706_Weblinks_lo_neuro_1706_s12_abb1.jpg" alt="" width="1417" height="907" /></p> <p><img src="/custom/img/files/files_datafiles_data_Zeitungen_2017_Leading Opinions_Neuro_1706_Weblinks_lo_neuro_1706_s13_bild.jpg" alt="" width="1481" height="1328" /></p></p> <p class="article-quelle">Quelle: Jahrestagung 2017 der Schweizerischen Neurologischen Gesellschaft. Gastgesellschaft: Schweizerische Gesellschaft für Verhaltensneurologie, 28.–29. September 2017, Interlaken </p> <p class="article-footer"> <a class="literatur" data-toggle="collapse" href="#collapseLiteratur" aria-expanded="false" aria-controls="collapseLiteratur" >Literatur</a> <div class="collapse" id="collapseLiteratur"> <p><strong>1</strong> Luo Z et al.: Factors influencing the work passion of Chinese community health service workers: an investigation in five provinces. BMC Fam Pract 2014; 15: 77 <strong>2</strong> Kalia LV, Lang AE: Parkinson&rsquo;s disease. Lancet 2015; 386(9996): 896-912 <strong>3</strong> Postuma RB, Montplaisir JY: Large-scale population screening for prodromal PD: a way forward becomes clear. Sleep Med 2016; 24: 148 <strong>4</strong> Chen H et al.: Olfaction and incident Parkinson disease in US white and black older adults. Neurology 2017; 89(14): 1441-7 <strong>5</strong> Borghammer P: How does Parkinson&rsquo;s disease begin? Perspectives on neuroanatomical pathways, prions, and histology. Mov Disord 2017; doi: 10.1002/mds.27138 <strong>6</strong> Donadio V et al.: A new potential biomarker for dementia with Lewy bodies: skin nerve &alpha;-synuclein deposits. Neurology 2017; 89(4): 318-26 <strong>7</strong> Lee JM et al.: The search for a peripheral biopsy indicator of &alpha;-synuclein pathology for parkinson disease. J Neuropathol Exp Neurol 2017; 76(1): 2-15 <strong>8</strong> Arzneimittelkompendium <strong>9</strong> Montalban X et al.: Ocrelizumab versus placebo in primary progressive multiple sclerosis. N Engl J Med 2017; 376(3): 209-20 <strong>10</strong> Hauser SL et al.: Ocrelizumab versus interferon beta-1a in relapsing multiple sclerosis. N Engl J Med 2017; 376(3): 221-34 <strong>11</strong> Hauser SL et al.: Ocrelizumab in primary progressive and relapsing multiple sclerosis. N Engl J Med 2017; 376(17): 1694 <strong>12</strong> Klatzo I: Pathophysiological aspects of brain edema. Acta Neuropathologica 1987; 72(3): 236-9 <strong>13</strong> Gregson BA et al.; STITCH(TRAUMA) investigators: Surgical Trial In Traumatic intraCerebral Haemorrhage (STITCH): a randomised controlled trial of early surgery compared with initial conservative Treatment. Health Technol Assess 2015; 19(70): 1-138 <strong>14</strong> Allali G, Verghese J: Management of gait changes and fall risk in MCI and dementia. Curr Treat Options Neurol 2017; 19(9): 29 <strong>15</strong> DC Perry et al.: Clinicopathological correlations in behavioural variant frontotemporal dementia. Brain 2017; doi:10.1093/brain/awx254 <strong>16</strong> Kulic L, Unschuld PG: Recent advances in cerebrospinal fluid biomarkers for the detection of preclinical Alzheimer&rsquo;s disease. Curr Opin Neurol 2016; 29(6): 749-55 <strong>17</strong> Katan M et al.: Procalcitonin and midregional proatrial natriuretic peptide as biomarkers of subclinical cerebrovascular damage: the Northern Manhattan study. Stroke 2017; 48(3): 604-10</p> </div> </p>
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