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Catalin Rusnac
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Kombinationen bergen Hoffnungen auf noch bessere Ergebnisse
Leading Opinions
30
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16.11.2017
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<p class="article-intro">Die neuen Immuntherapien bei Lungenkarzinomen gehen auch mit Herausforderungen einher, so Pilar Garrido, Madrid, einführend zu einem Symposium zum Stand der Dinge bei der Immuntherapie von Thoraxtumoren. Einigen Patienten haben Immuncheckpoint- Inhibitoren tatsächlich das Leben gerettet. Zwei wesentliche Herausforderungen sind, anhand von prädiktiven Markern die Patienten vorab zu identifizieren, die am wahrscheinlichsten von diesen Therapien profitieren werden, sowie ein Verständnis der Mechanismen zu entwickeln, die für Resistenzen gegenüber diesen Medikamenten verantwortlich sind.</p>
<hr />
<p class="article-content"><p>Als nächste Stufe der Entwicklung werden häufig Kombinationen aus Checkpoint- Inhibitoren und anderen Ansätzen propagiert, so Garrido, aber bisher ist unklar, welche Konsequenzen solche Kombinationstherapien haben werden, weil wir das Immunsystem in seiner ganzen Komplexität noch bei Weitem nicht überblicken. Hinzu kommt, was häufig als «finanzielle Toxizität» bezeichnet wird und was die Leistungsfähigkeit der Gesundheitssysteme auch in reichen Ländern stark strapazieren dürfte, wenn es nicht gelingt, Nutzen und Kosten dieser Therapien in ein vernünftiges Verhältnis zu bringen. Derzeit sind zwar in Europa erst drei Checkpoint-Inhibitoren zugelassen, aber bis zu 50 weitere befinden sich in der Entwicklung, und es ist leicht einzusehen, dass zu viel Wettbewerb hier den Einsatz der limitierten Ressourcen ineffizient machen könnte.</p> <h2>NSCLC – Immuntherapien für die Adjuvanz?</h2> <p>Etwa jedes vierte nicht kleinzellige Lungenkarzinom (NSCLC) ist operabel und kommt daher prinzipiell für eine adjuvante Therapie infrage. Diese besteht im Augenblick laut Leitlinien vorzugsweise aus einer Cisplatin-Doublette. Die Erfolge mit Immuntherapien in fortgeschrittenen Stadien haben grosse Hoffnungen für die nicht metastasierte Situation geweckt, so Johan Vansteenkiste, Leuven, zumal Studien mit Pemetrexed und Bevacizumab, Tyrosinkinaseinhibitoren und Vakzinen hier bisher keine positiven Resultate gebracht haben. Einen ersten Schritt in Richtung adjuvanter Immuntherapie könnten die Ergebnisse der Phase-III-Studie PACIFIC markieren, die Luis Paz-Ares, Madrid, im Presidential Symposium des ESMOKongresses präsentieren konnte und die von Vansteenkiste kommentiert wurden: Darin waren 702 Patienten mit einem inoperablen NSCLC im Stadium III, die nach einer Platin-basierten Chemoradiotherapie nicht progredient waren, im Verhältnis 2:1 randomisiert worden, zwölf Monate lang entweder den PD-L1-Antikörper Durvalumab oder Placebo zu bekommen.<br /> Die Gesamtüberlebensdaten liegen noch nicht vor, aber beim primären Endpunkt progressionsfreies Überleben wurde der Medianwert durch den Antikörper verdreifacht (von 5,6 auf 16,8 Monate) und das Risiko ungefähr halbiert (HR: 0,52; p<0,0001; Abb. 1). Dieser Vorteil war für alle untersuchten Subgruppen zu sehen, bemerkenswerterweise auch für Patienten mit niedriger PD-L1-Expression im Tumorgewebe. Überlegen war Durvalumab auch bei der Ansprechrate (28,4 % vs. 16,0 % ; p<0,001) und dem Fernmetastasen- freien Überleben (median 23,2 vs. 14,6 Monate; HR: 0,52; p<0,0001). Die Toxizität war dabei kaum höher als unter Placebo, mit Grad-3/4-Nebenwirkungen bei 29,9 % versus 26,1 % aller Patienten, davon 3,4 % versus 2,6 % durch Autoimmunreaktionen bedingt (alle Pneumonitiden, zumindest teilweise wohl auf die Bestrahlung zurückzuführen). Die Studie ist mittlerweile auch publiziert.<sup>1</sup></p> <p><img src="/custom/img/files/files_datafiles_data_Zeitungen_2017_Leading Opinions_Onko_1706_Weblinks_s41_abb1.jpg" alt="" width="1455" height="841" /></p> <h2>Metastasiertes NSCLC: Bringen Kombinationen mehr?</h2> <p>Beim metastasierten NSCLC hat die Immuntherapie einen ihrer bisher grössten Erfolge vorzuweisen: Hier ist der PD-1-Inhibitor Pembrolizumab für Patienten, deren Tumoren eine mindestens 50 % ige Expression von PD-L1 aufweisen, zur Erstlinienbehandlung zugelassen – auf Basis der Resultate der KEYNOTE-024-Studie, in der Pembrolizumab gegenüber einer Platin-Doublette nicht nur das progressionsfreie (median 10,3 vs. 6,0 Monate; HR: 0,50; p<0,001), sondern auch das Gesamtüberleben signifikant verlängern konnte (HR: 0,60; p=0,005).<br /> Eine interessante Fragestellung ist nun, so Naiyer Rizvi, New York, ob beim durch eine Chemotherapie verursachten Tod von Tumorzellen die dabei freigesetzten Antigene eine antitumorale Immunreaktion verstärken könnten. Diese Hypothese einer synergistischen Wirkung wird in der Phase-I/II-Studie KEYNOTE-021 getestet: In einer Kohorte erhalten Patienten mit NSCLC im Stadium III oder IV vier Zyklen Carboplatin und Pemetrexed entweder alleine oder in Kombination mit Pembrolizumab. Anschliessend wird Pembrolizumab für zwei Jahre gegeben, im Chemotherapiearm nur dann, wenn die Patienten progredient sind. In einer ersten Auswertung konnte die Kombination gegenüber der alleinigen Chemotherapie das Risiko für Progression oder Tod beinahe halbieren (HR: 0,53; p=0,0102) und die Ansprechrate fast verdoppeln (55 % vs. 29 % ; p=0,0016). Die Ergebnisse von Phase-IIIStudien zu diesem Ansatz werden mit Spannung erwartet.</p> <h2>Bessere Biomarker dringend gesucht</h2> <p>Eine Herausforderung ist die Identifikation von Biomarkern, mit deren Hilfe sich die Patienten genauer selektieren lassen, die von Checkpoint-Inhibitoren profitieren. Die PD-L1-Expression im Tumor wird als ein solches Selektionsinstrument verwendet, das allerdings keine wirklich scharfe Trennung von ansprechenden und nicht ansprechenden Tumoren erlaubt. In der CheckMate-026-Studie beispielsweise hatte eine PD-L1-Expression von mehr als 5 % der Tumorzellen zu keinem Vorteil für den PD-1-Inhibitor Nivolumab in der Erstlinie gegenüber einer Chemotherapie geführt. Wenn man in der gleichen Studie jedoch die Mutationslast im Tumor bestimmt, findet man bei Patienten mit hoher Mutationslast einen deutlichen Vorteil beim progressionsfreien Überleben. Noch schärfer wird die Trennung, wenn man eine hohe Tumormutationslast und eine PD-L1-Expression von 50 % oder höher miteinander kombiniert. Möglicherweise, so Rizvi, lassen sich auch bestimmte Einzelmutationen benutzen, um die Unterscheidung von sensitiven und resistenten Tumoren noch treffgenauer zu gestalten.<br /> Ein Ansatz, der derzeit intensiv bearbeitet wird, ist die Kombination mehrerer Immuntherapeutika. So zeigte sich in der CheckMate-012-Studie, dass die Zugabe von Ipilimumab zu Nivolumab in der Erstlinientherapie des NSCLC die Ansprechraten beinahe verdoppelt; das gilt für alle Expressionsstufen von PD-L1. In der Phase- III-Studie CheckMate-227 werden solche Patienten in drei Armen auf Chemotherapie, Nivolumab alleine oder in Kombination mit Ipilimumab randomisiert. Ausserdem erfolgt eine Stratifizierung nach der PD-L1-Expression (=1 % vs. <1 % ). Ein ganz ähnliches Konzept verfolgt die MYSTIC-Studie, in der der PD-L1- Antikörper Durvalumab und der CTLA- 4-Antikörper Tremelimumab eingesetzt werden.<br /> Mit einer anderen Strategie versucht man, mithilfe des Indolamin-Deoxygenase- 1-Inhibitors Epacadostat die Immunsuppression im Tumor zu reduzieren und diesen dadurch sensitiver gegenüber Pembrolizumab zu machen. In einer Phase-IIStudie gelangen damit auch bei Patienten mit geringerer PD-L1-Expression eindrucksvolle Remissionsraten.</p> <h2>SCLC: ebenfalls Hoffnung durch Immuntherapien</h2> <p>Das kleinzellige Lungenkarzinom (SCLC) spricht traditionell nicht sehr gut auf Therapien an. Aus theoretischen Gründen sollte es aber auf Immuntherapien reagieren: Paraneoplastische Syndrome und durch den Tumor getriggerte Autoimmunreaktionen sprechen für ein aktives Immunsystem, ausserdem zeigt sich beim SCLC eine hohe Tumormutationslast, und die PD-L1-Expression ist zwar nicht exzessiv, liegt aber in einem Bereich zwischen 16 % und 31 % , so Julie Brahmer, Baltimore.<br /> Frühe Studien mit PD-1-Antikörpern sind vielversprechend, aber die Resultate von Phase-III-Studien in Erst- und Zweitlinie stehen noch aus. Ipilimumab in Kombination mit Chemotherapie hat in einer randomisierten Studie keinen Zusatznutzen gezeigt, aber in einer nicht randomisierten Kohorte der CheckMate-032-Studie konnte die Zugabe von Ipilimumab zu Nivolumab die Überlebenszeit beinahe verdoppeln (median 7,8 vs. 4,1 Monate), ebenso die Ansprechrate. Phase-III-Studien mit Checkpoint-Inhibitoren als Erhaltungstherapie in der Erstlinie oder als Alternativen zur Chemotherapie in der Zweitlinie laufen derzeit in grösserer Zahl, und auch andere immuntherapeutische Ansätze werden erprobt, so zum Beispiel Agonisten des Toll-like-Rezeptors 9 (TLR 9) oder Inhibitoren des immunsuppressiven CD47-Antigens, das zum angeborenen Immunsystem zählt.</p></p>
<p class="article-quelle">Quelle: Kongress der European Society for medical Oncology
(ESMO), Special Symposium «Immunotherapy in thoracic
malignancies: What can we expect in 2017?» 9. September
2017, Madrid
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<p class="article-footer">
<a class="literatur" data-toggle="collapse" href="#collapseLiteratur" aria-expanded="false" aria-controls="collapseLiteratur" >Literatur</a>
<div class="collapse" id="collapseLiteratur">
<p><strong>1</strong> Antonia SJ et al.: Durvalumab after chemoradiotherapy in stage III non–small-cell lung cancer. N Engl J Med 2017, Sept 8 [prepub ahead of print, DOI 10.1056/NEJMoa1709937]</p>
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