Neues vom ESMO 2017 zur Behandlung des nicht resektablen malignen Pleuramesothelioms

<p class="article-intro">Am Jahreskongress der European Society for Medical Oncology (ESMO) standen bei der Behandlung des nicht resektablen und rezidivierten Pleuramesothelioms Studien zur Immuntherapie im Vordergrund. In dieser Situation, in der es keine Standardtherapie gibt und die gängigen Chemotherapieoptionen (Gemcitabin und Vinorelbin) eine limitierte Wirksamkeit haben, wurden mit Immuncheckpoint- Inhibitoren vielversprechende Resultate erzielt. Zusätzlich scheint sich die PD-L1-Expression im Mesotheliom als Biomarker abzuzeichnen. Ein weiterer Schwerpunkt bei der Mesotheliombehandlung lag bei der Ergänzung der Standard-Erstlinientherapie mit Cisplatin-Pemetrexed mit Hemmern von Wachstumsfaktorrezeptoren.</p> <p class="article-content"><div id="keypoints"> <h2>Keypoints</h2> <ul> <li>Zunehmende Evidenz f&uuml;r den Nutzen von Checkpoint-Inhibitoren beim rezidivierten Pleuramesotheliom</li> <li>Korrelation zwischen h&ouml;herer PD-L1-Expression und besserer Wirksamkeit der Anti-PD-1- Antik&ouml;rper</li> <li>Vielversprechende Hemmer von Wachstumsfaktoren als Kombinationspartner in der Erstlinientherapie mit Cisplatin/Pemetrexed</li> </ul> </div> <h2>MAPS2: Nivolumab alleine oder in Kombination mit Ipilimumab als 2L- oder 3L-Therapie¹</h2> <p>Die MAPS2-Studie ist eine randomisierte &ndash; aber nicht vergleichende &ndash; Phase-IIStudie, welche den Nutzen von Nivolumab (Nivo, 3mg/kg q2w) und von Nivo (3mg/ kg q2w) in Kombination mit Ipilimumab (Ipi, 1mg/kg q6w) bei Patienten mit nicht resektablem Pleuramesotheliom mit ein oder maximal zwei vorangehenden Chemotherapielinien untersucht. Der prim&auml;re Endpunkt ist die Krankheitskontrollrate (DCR), definiert als mindestens eine Tumorstabilisierung w&auml;hrend 12 Wochen. Nachdem am diesj&auml;hrigen Kongress der ASCO bereits die Wirksamkeitsdaten f&uuml;r die Gesamtgruppe gezeigt worden waren, wurde nun die Subgruppenanalyse gezeigt. Es wurden 125 Patienten 1:1 randomisiert, 15 % (Nivo) resp. 17 % (Nivo + Ipi) hatten ein Mesotheliom vom biphasischen oder sarkomatoiden Subtyp. Die Mehrheit der Patienten (68 % resp. 70 % im Kombi- Arm) wurde in der 2. Linie behandelt. Die Ansprechrate wurde zentral beurteilt (Tab. 1). Die objektive Ansprechrate (ORR) war signifikant h&ouml;her bei Patienten mit PD-L1-positivem Mesotheliom (=1 % PD-L1-Expression 39 % vs. 12 % bei PD-L1 &lt;1 % ; p=0,003; bei einem PD-L1-Cut-off von 25 % : 71 % vs. 20 % ; p=0,0007), wobei die Ansprechraten hier f&uuml;r beide Behandlungsarme zusammengefasst worden sind. Die mediane Ansprechdauer betrug 7,4 Monate im Nivo-Arm und 7,9 Monate im Nivo+Ipi-Arm. Das mediane PFS lag bei 4,0 und 5,3 Monaten; w&auml;hrend ein medianes OS von 13,6 Monaten mit Nivo erreicht werden konnte, war dasjenige in der Kombinationsgruppe noch nicht erreicht (medianes Follow-up: 15 Monate). Die univariate Analyse f&uuml;r das Gesamt&uuml;berleben zeigte, dass nur im Monotherapiearm die PD-L1-Expression (=1 % vs. &lt;1 % ) eine Rolle spielt (HR [OS]: 0,59), w&auml;hrend die PD-L1-Expression im Kombinationsarm keinen Einfluss hat (HR [OS]: 1,0). Die Vertr&auml;glichkeit war mit dem Toxizit&auml;tsprofil aus fr&uuml;heren Studien vergleichbar (12,7 % G3&ndash;4 f&uuml;r Nivo, 31,1 % G3&ndash;5 f&uuml;r Nivo + Ipi). 3 t&ouml;dliche Nebenwirkungen (G5) wurden im Kombinationsarm registriert (Hepatitis, Nierenversagen und Enzephalitis).</p> <p><img src="/custom/img/files/files_datafiles_data_Zeitungen_2017_Leading Opinions_Onko_1706_Weblinks_s38_tab1.jpg" alt="" width="1419" height="851" /></p> <h2>Schweizer Register zu Pembrolizumab beim rezidivierten Pleuramesotheliom²</h2> <p>Seitdem 2015 die ersten vielversprechenden Resultate der Mesotheliomkohorte der KEYNOTE-028-Studie pr&auml;sentiert worden waren, wurde Pembrolizumab in der Schweiz &laquo;off-label&raquo; beim rezidivierten Pleuramesotheliom eingesetzt. Unser Ziel war es, den Behandlungseffekt von Pembrolizumab beim Mesotheliom ausserhalb einer Studie zu dokumentieren. Patientendaten aus 13 Tumorzentren in der Schweiz konnten analysiert werden. Das Tumoransprechen wurde lokal mittels RECIST v1.1 ermittelt, w&auml;hrend Tumormaterial zentral auf die PD-L1-Expression in Tumorzellen untersucht wurde. Es wurden 48 Patienten registriert, die Mehrheit davon waren M&auml;nner (96 % ) und hatten ein epithelioides Pleuramesotheliom (73 % ). 39 % aller Patienten starteten die Therapie mit einem ECOG von =2 und 33 % hatten bereits =2 vorangehende Systemtherapien. Das ORR in der gesamten Kohorte lag bei 25 % und die Krankheitskontrollrate (disease control rate, DCR) bei 52 % (Tab. 2). Das mediane PFS betrug 3,6 Monate, das mediane OS 7,2 Monate. W&auml;hrend die &Uuml;berlebensdaten von Pembrolizumab in allen Registerpatienten eindeutig tiefer lagen als diejenigen in fr&uuml;hen klinischen Studien mit PD-1- oder PD-L1-Inhibitoren, waren PFS (5,3 Monate) und OS (10,2 Monate) in der g&uuml;nstigen Subgruppe (ECOG 0&ndash;1 und Pembrolizumab als Zweitlinientherapie) unseres Registers schon vielversprechender. Eine erh&ouml;hte PD-L1-Expression (33 % der Patienten hatten =5 % PD-L1-positive Tumorzellen) war mit nicht epithelioider Histologie assoziiert. In einer univariaten Analyse korrelierten in unserem Patientenkollektiv eine sarkomatoide Histologie sowie eine hohe PD-L1-Expression (=50 % ) mit besserer Wirksamkeit (ORR und PFS). Dies ist insofern interessant, als sowohl eine nicht epithelioide Histologie wie auch eine h&ouml;here PD-L1- Expression gew&ouml;hnlich mit einer deutlich schlechteren Prognose des Mesothelioms einhergehen. Die Vertr&auml;glichkeit von Pembrolizumab war auch in der Real-Life-Situation gut (10 % behandlungsassoziierte G3&ndash;4-Nebenwirkungen).<br /><br /> Um die Rolle von PD-(L)1-Inhibitoren in der Therapie des Pleuramesothelioms weiter zu eruieren und den Wert von PDL1 als pr&auml;diktivem Faktor zu definieren, m&uuml;ssen nun die Resultate von laufenden randomisierten und kontrollierten Studien (sowohl 1. wie auch 2. Linie) abgewartet werden. Um gegebenenfalls die Wirksamkeit der Immuncheckpoint-Inhibitoren zu erh&ouml;hen, kommen u.a. Impfstrategien, z.B. mit onkolytischen Viren, wie im folgenden Poster vorgestellt, infrage.</p> <p><img src="/custom/img/files/files_datafiles_data_Zeitungen_2017_Leading Opinions_Onko_1706_Weblinks_s38_tab2.jpg" alt="" width="2151" height="1111" /></p> <h2>Intrapleurale Therapie mit onkolytischem Herpesvirus³</h2> <p>Eine kleine Phase-I/IIa-Studie pr&uuml;fte die Sicherheit und Vertr&auml;glichkeit des genetisch modifizierten Herpesstamms HSV1716, welcher intrapleural durch einen liegenden Pleurakatheter Patienten mit inoperablem Pleuramesotheliom verabreicht wurde. Es wurden 12 Patienten mit einem PS von =2 behandelt, 5 hatten bereits eine Chemotherapie erhalten. Die Patienten erhielten 1 oder 2 (je 3 Patienten) oder 4 (6 Patienten) HSV1716- Applikationen in w&ouml;chentlichem Intervall. Die Vertr&auml;glichkeit war gut, mit lediglich leichten (G1&ndash;2) Grippe-artigen Symptomen bei 11 Patienten. Bei 8 der 12 Patienten konnte eine intrapleurale T-Helfer- 1(Th1)-Antwort nachgewiesen werden (Anstieg der IFN-gamma-, TNF-alpha- und IL-2-Konzentration) und bei allen Patienten mit mehr als einer Dosis HSV1716 konnte ein Titeranstieg von Anti-HSV1- IgG im Serum gemessen werden. Nach 2 Monaten hatten 6 Patienten (50 % ) eine Tumorstabilisation (SD) und 6 Patienten waren progredient. Das mediane Gesamt&uuml;berleben lag bei 15 Monaten, bei den 8 Patienten mit intrapleuraler Th1-Antwort sogar bei 18 Monaten. Weitere Studien in Kombination mit Checkpoint-Inhibitoren sind vorgesehen.<br /><br /> Nachdem am ASCO 2017 die ersten Resultate der Phase-II-Studie LUME-Meso gezeigt worden waren, folgte nun am ESMO bereits ein Update zum Gesamt&uuml;berleben sowie zur FVC (&laquo;forced vital capacity &raquo;) als Surrogatmarker f&uuml;r das Tumoransprechen und die klinische Verbesserung.</p> <h2>LUME-Meso Phase II: Erstlinientherapie mit Cisplatin- Pemetrexed und Nintedanib⁴</h2> <p>Diese doppelblinde, randomisierte Phase- II-Studie pr&uuml;fte den Nutzen von Nintedanib vs. Placebo in Kombination mit der Standard-Erstlinientherapie Cisplatin und Pemetrexed beim nicht resektablen epithelioiden (n=77) oder biphasischen (n=10) Pleuramesotheliom. Nintedanib ist ein Multikinase-Inhibitor, der insbesondere die proangiogenetische und profibrotische Signaltransduktion der VEGF-, FGFund PDGF-Rezeptorfamilien sowie die Src- und Flt-3-Kinasen blockiert. Durch Hinzuf&uuml;gen von Nintedanib verl&auml;ngerte sich das mediane PFS von 5,7 auf 9,4 Monate (HR: 0,54; p=0,0103), w&auml;hrend lediglich ein Trend zur OS-Verl&auml;ngerung nachgewiesen werden konnte (18,3 vs. 14,2 Monate; HR: 0,77; p=0,3193), mit einem gr&ouml;sseren Unterschied bei der Subgruppe mit epithelioidem Mesotheliom (20,6 vs. 15,6 Monate; HR: 0,70; p=0,197). Die FVC zeigte eine Verbesserung um 7,2 % bei den Patienten, die mit Nintedanib behandelt wurden, gegen&uuml;ber Placebopatienten. Gleichzeitig traten h&auml;ufiger Diarrh&ouml;, Neutropenien und Leberwerterh&ouml;hungen unter Nintedanib auf und die Abbruchrate war mit 17,1 % deutlich h&ouml;her als im Placeboarm (6&ndash;8 % ). Die Phase-III-Studie LUME-Meso ist am Laufen, beschr&auml;nkt sich aber auf Patienten mit epithelioidem Mesotheliom.</p> <h2>FGF &laquo;trap&raquo; in Kombination mit Cisplatin-Pemetrexed⁵</h2> <p>Pr&auml;klinische Untersuchungen haben ergeben, dass die FGF-FGFR-Signalisation in Mesotheliomzellen f&uuml;r deren malignes Potenzial wichtig ist. GSK3052230 ist ein Fusionsprotein des extrazellul&auml;ren Anteils von FGFR1c, welcher mit der schweren Kette vom IgG1-Fc verbunden ist, und funktioniert so als l&ouml;slicher Decoy-Rezeptor f&uuml;r FGF. Bei dieser Studie handelt es sich um eine Phase-I-Dosisfindungsstudie, in welcher Patienten als Erstlinientherapie Cisplatin/Pemetrexed mit w&ouml;chentlicher Infusion von GSK3052230 erhielten. Die Dosis-limitierende Toxizit&auml;t (DLT) wurde bei 20mg/kg w&ouml;chentlich erreicht aufgrund einer G5-Darmperforation, einer G3-Kreatininerh&ouml;hung sowie einer G3- Infusionsreaktion, sodass als maximale tolerierte Dosis (MTD) 15mg/kg w&ouml;chentlich bestimmt wurden. Patienten, die diese Dosierung erhielten (n=25), hatten eine ORR von 46 % sowie eine DCR (mindestens SD nach 6 Monaten) von 83 % . Das mediane PFS (mit =15mg/kg) war 7,4 Monate. Bei Patienten, welche =15mg/kg erhielten, entsprach sowohl das Nebenwirkungsprofil wie auch die Wirksamkeit den Werten, die f&uuml;r Cisplatin-Pemetrexed bekannt sind. Eine randomisierte kontrollierte Studie muss Aufschluss &uuml;ber die &Uuml;berlegenheit der Kombinationstherapie mit GSK3052230 gegen&uuml;ber einer konventionellen Therapie mit Cisplatin/Pemetrexed geben.</p></p> <p class="article-footer"> <a class="literatur" data-toggle="collapse" href="#collapseLiteratur" aria-expanded="false" aria-controls="collapseLiteratur" >Literatur</a> <div class="collapse" id="collapseLiteratur"> <p><strong>1</strong> Zalcman G et al.: Second or 3^rd line nivolumab (nivo) versus nivo plus ipilimumab (Ipi) in malignant pleural mesothelioma (MPM) patients: up-dated results of the IFCT-1501 MAPS2 randomized phase 2 trial. ESMO 2017; Abstr. LBA58_PR <strong>2</strong> Mauti LA et al.: Pembrolizumab as second or further line treatment in relapsed malignant pleural mesothelioma: a Swiss registry. ESMO 2017; Abstr. 1615O <strong>3</strong> Danson S et al.: Oncolytic herpesvirus therapy for mesothelioma: a phase I/IIa trial of intrapleural administration of HSV1716 (NCT01721018). ESMO 2017; Abstr. 366PD <strong>4</strong> Novello S et al.: Overall survival (OS) and forced vital capacity (FVC) results from the LUME-Meso study of nintedanib (N) + pemetrexed/cisplatin (PEM/CIS) vs placebo (P) + PEM/CIS in chemo-na&iuml;ve patients (pts) with malignant pleural mesothelioma (MPM). ESMO 2017; Abstr. 1618PD <strong>5</strong> Trigo Perez JM et al.: Multicenter, nonrandomized, open-label phase 1b study of FP-1039/GSK3052230 with chemotherapy: results in malignant pleural mesothelioma (MPM). ESMO 2017; Abstr. 1616O</p> </div> </p>