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Rogaratinib zeigt vielversprechende Aktivität in frühklinischer Entwicklung

<p class="article-intro">Rogaratinib ist ein selektiver Inhibitor von FGFR («fibroblast growth factor receptor»). Am diesjährigen Jahreskongress der ESMO in Madrid wurden erstmals Daten einer Phase-I-Studie mit Rogaratinib bei Patienten mit fortgeschrittenen, FGFR-positiven Urothelkarzinomen der Blase vorgestellt. Die vielversprechenden Resultate werden im folgenden Artikel erläutert.</p> <hr /> <p class="article-content"><h2>Einleitung</h2> <p>Die molekular-zielgerichtete Therapie solider Tumoren bleibt weiterhin ein Schwerpunkt in der Onkologie und so auch am diesj&auml;hrigen Jahresmeeting der ESMO in Madrid. Die FGFR-Signalkaskade ist bei etlichen soliden Tumoren wie auch beim multiplen Myelom von relevanter biologischer Bedeutung und bestimmt den malignen Ph&auml;notyp dieser Tumoren. Die am FGFR wirkenden Wachstumsfaktoren (FGF, &laquo;fibroblast growth factors&raquo;) stimulieren die Proliferation und Migration maligner Zellen und sind auch wesentlich am komplexen Prozess der Angiogenese beteiligt. Verschiedene genetische Alterationen k&ouml;nnen verantwortlich sein f&uuml;r eine pathologische Aktivierung der FGFR-Signalkaskade, so auch Rezeptoramplifikation, Mutationen oder chromosomale Translokationen.<sup>1</sup> Die genetischen Charakteristika betreffend die FGFR-Signalkaskade sind dabei innerhalb einer Tumorentit&auml;t wenig spezifisch. Die Heterogenit&auml;t dieser genetischen Ver&auml;nderungen in der FGFR-Signalkaskade hat entscheidend dazu beigetragen, dass die Entwicklung entsprechender Onkologika (&laquo;FGFR-Inhibitoren&raquo;) in einer ersten Phase mit wenig Erfolg gekr&ouml;nt war. Wenig spezifische FGFR-Inhibitoren wie Dovitinib<sup>2</sup> oder Lucitanib<sup>3</sup> haben in klinischen Studien zwar begrenzte Aktivit&auml;t gezeigt, diese war aber m&ouml;glicherweise eher bedingt durch Inhibition weiterer Zielmolek&uuml;le, insbesondere VEGFR (&laquo;vascular endothelial growth factor receptor&raquo;). Spezifische FGFR-Inhibitoren wie etwa BGJ-398, AZD-4547, JNJ-42756493 oder Debio-1347 befinden sich teils in Entwicklung oder wurden bei begrenzter Tumoraktivit&auml;t nicht mehr weiterentwickelt (BGJ-398). Die spezifischen FGFRInhibitoren wurden dabei bei mehr oder weniger selektierten Patienten mit soliden Tumoren untersucht, und die Patientenselektion erfolgte auf Basis unterschiedlicher genetischer Alterationen der FGFR-Signalkaskade.</p> <h2>Rogaratinib ist ein neuer potenter Inhibitor von FGFR1&ndash;3</h2> <p>Rogaratinib inhibiert FGFR1&ndash;3 und FGFR4 und hat eine kurze Halbwertszeit von 6 Stunden. In murinen Xenograft- Modellen konnte in jenen Tumoren Aktivit&auml;t nachgewiesen werden, welche eine hohe Expression von &laquo;FGFR1&ndash;4 messenger RNA&raquo; (mRNA) aufwiesen. Dies konnte unabh&auml;ngig vom Tumortyp gezeigt werden.</p> <h2>Biomarker ist wichtiger Teil der Entwicklung zielgerichteter Onkologika und von Rogaratinib</h2> <p>Die Vielfalt der genetischen Alterationen &ndash; Amplifikation, Mutation, Translokation &ndash;, welche zu einer pathologischen Aktivierung der FGFR-Signalkaskade f&uuml;hren k&ouml;nnen, haben in der Vergangenheit die Entwicklung von FGFR-Inhibitoren erschwert. Dabei haben Alterationen der DNA nur einen begrenzten Einfluss auf die Expression und Funktion des entsprechenden Eiweissproduktes, unabh&auml;ngig davon, ob es sich dabei um einen Rezeptor, ein Strukturprotein oder ein Enzym handelt. Unter diesen Umst&auml;nden wurde von der entwickelnden Pharmafirma der Entscheid getroffen, Tumorpatienten anhand der FGFR-mRNA-Expression im Tumor f&uuml;r eine Behandlung mit Rogaratinib auszuw&auml;hlen. Dabei wurden zwei unterschiedliche Testverfahren verwendet (RNAScope<sup>&reg;</sup> und NanoString nCounter<sup>&reg;</sup>). Die Testung erfordert eine kleine Menge Tumorgewebe, sie ist &uuml;blicherweise in rund einer Woche abgeschlossen und kann dem Studienzentrum &uuml;bermittelt werden. Die Wahl eines Biomarkers hat einen ganz entscheidenden Einfluss auf die Entwicklung und die m&ouml;gliche Zulassung von Onkologika, und Rogaratinib ist innerhalb der Onkologie einzigartig in der Verwendung eines mRNA-basierten Biomarkers.</p> <h2>Phase-I-Studie testet erfolgreich den FGFR-Inhibitor Rogaratinib (BAY1163877)</h2> <p>Am ESMO-Jahreskongress 2017 in Madrid wurden Daten der Phase-I-Studie mit Rogaratinib (NCT01976741) bei Patienten mit fortgeschrittenen, FGFR-positiven Urothelkarzinomen der Blase vorgestellt.<sup>4, 5</sup> Ein Jahr zuvor waren am ESMOJahreskongress 2016 in Kopenhagen bereits die Daten zur Vertr&auml;glichkeit von Rogaratinib bei 80 Patienten mit verschiedenen Tumorerkrankungen gezeigt worden.<sup>6</sup> Dabei wurde eine Rogaratinib- Tagesdosis von 2x 800mg definiert, und die Therapie stellte sich als sehr vertr&auml;glich heraus, mit Hyperphosphat&auml;mie, (milder) Diarrh&ouml; und kumulativer Nageltoxizit&auml;t als h&auml;ufigsten Nebenwirkungen. In der aktuellen Analyse wurde eine homogene Gruppe von 35 Patienten mit FGFR-positivem Urothelkarzinom der Blase unter Behandlung mit Rogaratinib in der Expansionsphase der Studie vorgestellt. 9 Patienten (25,7 % ) erreichten dabei eine partielle Tumorresponse (PR) und weitere 18 Patienten (51,4 % ) erreichten eine Tumorstabilisierung, w&auml;hrend 8 Patienten (22,9 % ) nicht auf die Therapie mit Rogaratinib ansprachen (Abb. 1). Die gute Vertr&auml;glichkeit von Rogaratinib konnte best&auml;tigt werden, wobei keine Therapieabbr&uuml;che aufgrund von Vertr&auml;glichkeitsproblemen auftraten. Das Verfahren der Selektion von Patienten f&uuml;r eine Therapie mit Rogaratinib aufgrund der FGFR-mRNA-Expression im Tumorgewebe hat sich zudem als effizient und zielf&uuml;hrend herausgestellt. W&auml;hrend bis dahin somatische Mutationen von FGFR3 als m&ouml;glicher Biomarker f&uuml;r FGFR-Inhibitoren beim Urothelkarzinom der Blase bekannt waren, konnte anhand der somatischen FGFR-mRNA-Expression ein wesentlich gr&ouml;sserer Anteil von Patienten f&uuml;r eine Therapie mit Rogaratinib identifiziert werden: So traten denn 4 der 9 partiellen Remissionen bei Patienten auf, welche zwar eine FGFR-mRNA-&Uuml;berexpression aufwiesen, jedoch keine FGFR3- Mutation. Mit dem hier vorgestellten Testverfahren kommen rund 45 % aller Patienten mit Urothelkarzinomen der Blase f&uuml;r eine Therapie mit Rogaratinib infrage, und auch Patienten mit Plattenepithelkarzinom der Kopf-Hals-Region oder der Lunge sowie Patientinnen mit Brustkarzinomen kommen grunds&auml;tzlich h&auml;ufig f&uuml;r eine Behandlung mit Rogaratinib infrage (Abb. 2).</p> <p><img src="/custom/img/files/files_datafiles_data_Zeitungen_2017_Leading Opinions_Onko_1706_Weblinks_s36_abb1.jpg" alt="" width="1214" height="758" /></p> <p><img src="/custom/img/files/files_datafiles_data_Zeitungen_2017_Leading Opinions_Onko_1706_Weblinks_s36_abb2.jpg" alt="" width="1421" height="850" /></p> <h2>Konklusion</h2> <p>Rogaratinib ist ein sehr gut vertr&auml;glicher, selektiver FGFR-Inhibitor mit vielversprechender klinischer Aktivit&auml;t, insbesondere bei Patienten mit FGFR-positiven Urothelkarzinomen der Blase.</p></p> <p class="article-footer"> <a class="literatur" data-toggle="collapse" href="#collapseLiteratur" aria-expanded="false" aria-controls="collapseLiteratur" >Literatur</a> <div class="collapse" id="collapseLiteratur"> <p><strong>1</strong> Babina IS, Turner NC: Advances and challenges in targeting FGFR signalling in cancer. Nat Rev Cancer 2017; 17(5): 318-332 <strong>2</strong> Musolino A et al.: Phase II, randomized, placebo- controlled study of dovitinib in combination with fulvestrant in postmenopausal patients with HR+, HER2- breast cancer that had progressed during or after prior endocrine therapy. Breast Cancer Res 2017; 19(1): 18 <strong>3</strong> Soria JC et al.: Phase I/IIa study evaluating the safety, efficacy, pharmacokinetics and pharmacodynamics of lucitanib in advanced solid tumors. Ann Onc 2014; 25(11): 2244- 51 <strong>4</strong> Schuler M et al.: Anti-tumor activity of the pan-FGFR inhibitor rogaratinib in patients with advanced urothelial carcinomas selected based on tumor FGFR mRNA expression levels. ESMO Annual Meeting 2017, Abstr. 859P <strong>5</strong> Joerger M et al.: A novel mRNA-based patient selection strategy identifies FGFR inhibitor-sensitive tumours: results from a rogaratinib phase I study. ESMO Annual Meeting 2017, Abstr. 379P <strong>6</strong> Joerger M et al.: Phase I study of the pan-fibroblast growth factor receptor inhibitor BAY 1163877 with expansion cohorts for patients based on tumour FGFR mRNA expression levels. ESMO Annual Meeting 2016; Abstr. 360 O_PR</p> </div> </p>
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