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Systemischer Lupus erythematodes

Komplexe Krankheit, komplexe Therapie

<p class="article-intro">Der systemische Lupus kann sich auf vielfältige Weise äußern, dementsprechend kompliziert ist die Therapie. Die Grundprinzipien sind einfach, doch die Therapie muss je nach Organbefall modifiziert werden. Wie das gemacht wird und welche neuen Ansätze getestet werden, das haben wir Prof. Dr. Martin Aringer von der Technischen Universität Dresden gefragt.</p> <hr /> <p class="article-content"><p><em><strong>Der Lupus erythematodes ist eine Autoimmunerkrankung mit sehr vielf&auml;ltigen Manifestationen. Wie therapiert man eine so komplexe Krankheit?</strong></em><br /><em><strong>M. Aringer:</strong></em> Die Vielfalt der Symptome kann uns sicherlich vor Herausforderungen stellen. Die Grundprinzipien der Therapie sind aber relativ unkompliziert: Die Entz&uuml;ndung muss gestoppt werden, gleichzeitig sollte man mittelfristig die Glukokortikoiddosis auf 5mg Prednisolon-&Auml;quivalent reduzieren. Eine wichtige Grundlage f&uuml;r die Therapie sind die SASKIA- respektive BASIC-Basisma&szlig;nahmen.<sup>1</sup> <br /><em><strong>Was sind das f&uuml;r Ma&szlig;nahmen? </strong></em><br /><em><strong>M. Aringer:</strong></em> SASKIA steht f&uuml;r &bdquo;SLE: Antimalariamittel-Sonnenschutz-Knochenschutz(Vitamin D)-Impfschutz-Kontrolle der Atheroskleroserisikofaktoren&ldquo;. BASIC steht f&uuml;r das Gleiche auf Englisch: &bdquo;Bone protection &ndash; Antimalarial &ndash; Sun protection &ndash; Immunization &ndash; Cardiovascular risk factor control&ldquo;. Diese Ma&szlig;nahmen sollte man sofort nach der Diagnosestellung einleiten, denn damit kann man weitere Organsch&auml;den verhindern. Heilen k&ouml;nnen wir ja den Lupus bisher nicht. <br /><em><strong>Wie setzen Sie SASKIA in der Praxis um?</strong></em><br /><em><strong>M. Aringer:</strong></em> Alle Patienten bekommen zumindest eine Tablette (200mg) Hydroxychloroquin t&auml;glich, solange keine Kontraindikationen vorliegen. Das Antimalariamittel Hydroxychloroquin ist mit einem deutlich verbesserten Langzeit&uuml;berleben assoziiert und kann Sch&uuml;be verhindern. Man sollte aber nicht mehr als 6,5mg pro Kilogramm ideales K&ouml;rpergewicht t&auml;glich verordnen &ndash; obwohl die Wahrscheinlichkeit einer Retinopathie als Nebenwirkung gering ist. Das bedeutet, dass erst ab einer K&ouml;rpergr&ouml;&szlig;e von 1,73m zwei Tabletten Hydroxychloroquin sicher sind. Bisher haben auch keine Daten schl&uuml;ssig gezeigt, dass 200mg einen geringeren Effekt haben als eine h&ouml;here Dosis. Deshalb gebe ich meist einmal t&auml;glich 200mg, au&szlig;er bei M&auml;nnern und sehr gro&szlig;en Frauen. Geht man ins Freie, sollten alle UV-empfindlichen Patienten eine Sonnencreme mit mindestens Lichtschutzfaktor 50 verwenden. Da der K&ouml;rper dadurch meist nicht gen&uuml;gend aktives Vitamin D produzieren kann, empfehle ich 20 000 IU Vitamin D pro Woche. Alle Patienten sollten regelm&auml;&szlig;ig alle Standardimpfungen durchf&uuml;hren und sich gegen Influenza und Pneumokokken impfen lassen. Gemeinsam mit den Patienten sollte man in regelm&auml;&szlig;i&shy;gen Abst&auml;nden &uuml;berlegen, wie man ihr Atheroskleroserisiko senken kann: von Rauchstopp &uuml;ber Bewegung bis zu Blutdruck- und Cholesterinkontrolle. Auf Dauer ist f&uuml;r SLE-Patienten die koronare Herzkrankheit der gro&szlig;e &bdquo;Killer&ldquo;, das m&uuml;ssen wir rechtzeitig bek&auml;mpfen. <br /><em><strong>Es gab doch immer wieder Diskussionen, dass Impfungen Sch&uuml;be ausl&ouml;sen k&ouml;nnen. Warum empfehlen Sie dann jedem die Impfungen?</strong></em><br /><em><strong>M. Aringer:</strong></em> Gerade beim Impfschutz haben die Daten der letzten zehn Jahre zu einem Umdenken gef&uuml;hrt. Inzwischen ist mehrfach gezeigt worden, dass durch Impfungen so gut wie nie ein relevanter Schub ausgel&ouml;st wird.<sup>2</sup> Auf der anderen Seite sind aber die Patienten enorm gef&auml;hrdet, eine Infektion zu bekommen, auch durch Influenza und Pneumokokken. Deshalb wurden diese in die Impfempfehlungen aufgenommen.<sup>3</sup> Wie auch im Atherosklerose-Risikomanagement stimmen wir uns aber bez&uuml;glich des Impfschutzes eng mit dem Hausarzt ab, der von uns vor allem die Information braucht. <br /><em><strong>Reicht Hydroxychloroquin bei den meisten Patienten aus?</strong></em><br /><em><strong>M. Aringer:</strong></em> Bei vielen mit eher milder Entz&uuml;ndung, zum Beispiel in der Haut oder den Gelenken. Hydroxychloroquin ben&ouml;tigt aber etwa drei Monate, bis es wirkt, und meist braucht man st&auml;rkere Medikamente, damit die Entz&uuml;ndung rascher gestoppt werden kann. Insbesondere die Arthritis muss auf Dauer komplett unter Kontrolle sein, um &uuml;ber die Zeit nicht zu Fehlstellungen zu f&uuml;hren. <br /><em><strong>Wie stoppen Sie die Aktivit&auml;t des Lupus, bis Hydroxychloroquin wirkt? </strong></em><br /><em><strong>M. Aringer:</strong></em> Am raschesten wirken Glukokortikoide. In der Regel reichen 0,5mg/kg t&auml;glich. Auf Dauer sind sie aber gef&auml;hrlich: Sie beg&uuml;nstigen vor allem Atherosklerose und Infektionen. Daher muss man die Dosis langfristig unbedingt auf 5mg oder weniger Prednisolon-&Auml;quivalent einstellen. Braucht ein Patient mehr, setze ich stattdessen meist Methotrexat oder Azathioprin ein. <br /><em><strong>Aber Methotrexat ist nicht f&uuml;r SLE zugelassen &hellip;</strong></em><br /><em><strong>M. Aringer:</strong></em> Das stimmt. Wir wissen jedoch, dass Methotrexat beim SLE, wie bei der RA auch, langfristig eine meist effektive und sehr sichere Therapie ist, solange die Nieren noch funktionieren.<sup>4</sup> Insbesondere bei entz&uuml;ndlichen Manifestationen des Muskuloskelettalsystems, der Haut und der Gef&auml;&szlig;e ist Methotrexat in einer w&ouml;chentlichen Dosis von 15 bis 25mg meist eine sehr gute Wahl.<br /><em><strong>Wann geben Sie Azathioprin?</strong></em><br /><em><strong>M. Aringer:</strong></em> Als Erhaltungstherapie nach Cyclophosphamid, bei Kinderwunsch und bei den nicht entz&uuml;ndlichen Manifestationen, wie den Zytope&shy;nien, und nat&uuml;rlich immer, wenn die Patienten Kontraindikationen f&uuml;r Methotrexat haben oder es nicht vertragen. Abgesehen von der Erhaltungstherapie bei der Lupusnephritis haben wir f&uuml;r Azathioprin erstaunlich wenige Studiendaten, obwohl die Substanz seit Jahrzehnten standardm&auml;&szlig;ig bei Lupus angewendet wird. In der Regel werden 2mg/kg t&auml;glich empfohlen, auch wenn man l&auml;ngerfristig die Dosis oft reduzieren kann. Man sollte aber langsam aufdosieren und den Patienten engmaschig &uuml;berwachen, um anfangs m&ouml;gliche schwere Blutbildver&auml;nderungen oder eine Azathioprin-Hepatitis rechtzeitig zu erkennen. <br /><em><strong>Was machen Sie, wenn weder Methotrexat noch Azathioprin hilft?</strong></em><br /><em><strong>M. Aringer:</strong></em> Kann man den Lupus durch die beiden Medikamente nicht so weit kontrollieren, dass unter einer Prednisolon-Dosis von 5mg oder weniger keine Entz&uuml;ndung vorliegt, ist Belimumab der n&auml;chste Therapieschritt, au&szlig;er in lebensgef&auml;hrlichen Situationen. Belimumab ist das erste Biologikum, das gegen SLE zugelassen ist &ndash; ein Antik&ouml;rper gegen BAFF, den B-Zell-aktivierenden Faktor. Belimumab ben&ouml;tigt zwar meist drei bis sechs Monate, bis man eine deutliche Wirkung bemerkt, aber man verhindert damit Sch&uuml;be und kann die Entz&uuml;ndung in vielen Organen gut kontrollieren. Oft weit schneller spricht bei vielen Patienten die Lupusfatigue an.<sup>5, 6</sup> Die einzige kritische Nebenwirkung der Belimumab-Infusion sind seltene, aber sp&auml;t eintretende gef&auml;hrliche Infusionsreaktionen. Auch dieses Problem wird sich hoffentlich l&ouml;sen, wenn demn&auml;chst subkutanes Belimumab auf den Markt kommt. <br /><em><strong>Verwenden Sie Belimumab auch bei der Lupusnephritis? </strong></em><br /><em><strong>M. Aringer:</strong></em> Nein. F&uuml;r die schwere Lupusnephritis haben wir zu Belimumab keine ausreichenden Daten. Bei Lupusnephritis der Klassen III, IV und V kommt meist immer noch Cyclophosphamid zum Einsatz. Bei der Lupusnephritis verwenden wir fast immer das Euro-Lupus-Schema mit einer Dosis von insgesamt nur 3g in 6 Boli zu 500mg alle 14 Tage. Dann stellen wir auf 2mg/kg Azathioprin um. Alternativ kommt sowohl f&uuml;r die Induktion als auch f&uuml;r die Erhaltung Mycophenolat-Mofetil (MMF) in Betracht, das ist aber trotz sehr guter Studien &bdquo;off label&ldquo;. MMF wirkt in einer Dosis von 3g t&auml;glich f&uuml;r die Induktion vergleichbar gut wie Cyclophosphamid und ist in der Erhaltung Azathioprin etwas &uuml;berlegen. Allerdings ist MMF teratogen, sodass sich das klassische Euro-Lupus-Schema f&uuml;r junge Patientinnen mit Kinderwunsch fast besser eignet. Abgesehen von der Immunsuppression muss man den Blutdruck optimal einstellen: mit ACE-Hemmern oder AT1-Blockern und gegebenenfalls noch zus&auml;tzlich mit anderen Blutdrucksenkern. <br /><em><strong>Woran erkennen Sie, dass die Behandlung anschl&auml;gt?</strong></em><br /><em><strong>M. Aringer:</strong></em> Wenn sich die Proteinurie innerhalb von drei Monaten bessert und nach einem Jahr auf weniger als etwa 0,7g t&auml;glich gesunken ist, d&uuml;rfte alles gut werden. Klappt das nicht, bleibt die Nephritis aktiv, dann kommt derzeit vor allem der Wechsel zu MMF infrage oder &ndash; wenn man mit MMF begonnen hat &ndash; auf Cyclophosphamid. Eine andere Option ist die Off-label-Therapie mit Rituximab. <br /><em><strong>Wie behandeln Sie den ZNS-Lupus?</strong></em><br /><em><strong>M. Aringer:</strong></em> Das kommt auf die vermutete Ursache an. Gerade vaskul&auml;re Ereignisse sind wesentlich h&auml;ufiger durch Atherosklerose verursacht oder sind Folge eines Anti-Phospholipid-Syndroms als eine Lupusvaskulitis. Entsprechend werden sie wie jeder klassische Insult oder ein Anti-Phospholipid-Syndrom behandelt.<br /><em><strong>Kann man das Anti-Phospholipid-Syndrom auch mit einer immunsuppressiven Therapie beeinflussen?</strong></em><br /><em><strong>M. Aringer:</strong></em> Leider bis heute nicht ausreichend. Daher kommt es hier wirklich auf die Gerinnungs- und/oder Thrombozytenaggregationshemmung an. Alle Patienten mit ven&ouml;sem Ereignis m&uuml;ssen dauerhaft antikoaguliert und alle mit arteriellem Ereignis zumindest mit ASS behandelt werden. Bei Schwangeren mit Anti-Phospholipid-Syndrom geben wir niedermolekulare Heparine in Kombination mit ASS. Hat ein Patient Antik&ouml;rper, aber noch keine Klinik, kann man zus&auml;tzlich zu ASS Hydroxychloroquin erw&auml;gen, denn das ist zumindest f&uuml;r die noch kritischeren arteriellen Ereignisse eine wirksame Prophylaxe.<sup>7</sup><br /><em><strong>Und was ist, wenn die vaskul&auml;ren Probleme im Hirn doch durch eine Vaskulitis verursacht werden?</strong></em><br /><em><strong>M. Aringer:</strong></em> Dann geben wir Methylprednisolon als Bolus und Cyclophosphamid. Weil ZNS-Sch&auml;den irreversibel sind, sollte man im Zweifel auch rasch Rituximab in Erw&auml;gung ziehen. In der Erhaltungstherapie danach sprechen manche Daten daf&uuml;r, dass bei der ZNS-Vaskulitis, anders als bei der Nephritis, Azathioprin besser geeignet ist als MMF. Bei allen anderen neurologischen oder psychiatrischen Symptomen muss man auch Nebenwirkungen von Medikamenten und sogar Drogen in Betracht ziehen, insbesondere auch Infektionen. Daher ist aus Sicherheitsgr&uuml;nden meist eine Liquorpunktion notwendig. Die Therapie h&auml;ngt dann vom Ausma&szlig; der St&ouml;rung ab, kann aber auch bis zu Cyclophosphamid oder Rituximab reichen. <br /><em><strong>Und bei Befall der Lunge?</strong></em><br /><em><strong>M. Aringer:</strong></em> Auch die meist hochakut verlaufende Lupuspneumonitis bessert sich meist relativ rasch auf hoch dosierte Glukokortikoide und Cyclophosphamid. Hier muss man wie im ZNS eine Infektion ausschlie&szlig;en. Bei einer interstitiellen Lungenerkrankung geben wir Cyclophosphamid nach dem alten NIH-Schema, also monatlich, gefolgt von einer Erhaltungstherapie mit Azathioprin oder MMF. Lungenhochdruck bei SLE ist selten, kann aber sowohl als chronische thromboembolische pulmonale Hypertonie auftreten als auch im Sinne einer pulmonalarteriellen Hypertonie (PAH). Im Falle der PAH hat sich beim SLE im Gegensatz zu anderen Krankheiten der zus&auml;tzliche Einsatz von Cyclophosphamid bew&auml;hrt: Das spricht f&uuml;r eine andere Pathogenese als etwa bei der systemischen Sklerose und hat auch Eingang in die PAH-Leitlinien gefunden. <br /><em><strong>Die Perikarditis geh&ouml;rt ja eher zu den nicht so gef&auml;hrlichen Manifestationen, die wir schon besprochen haben. Aber wie gehen Sie mit der Lupusmyokarditis und der Libman-Sacks-Endokarditis um?</strong></em><br /><em><strong>M. Aringer:</strong></em> &Auml;hnlich wie die Beteiligung des Lungenparenchyms ist auch die SLE-Myokarditis ein lebensbedrohendes Problem, die Therapie ist &auml;hnlich aggressiv und basiert zun&auml;chst meist auf Cyclophosphamid. Die Libman-Sacks-Endokarditis hingegen ist nicht entz&uuml;ndlich, sondern durch ein Anti-Phospholipid-Syndrom bedingt. Deshalb geben wir ASS oder antikoagulieren den Patienten.<br /><em><strong>Wann wird es neue Medikamente gegen Lupus geben?</strong></em><br /><em><strong>M. Aringer:</strong></em> Zurzeit werden viele neue Pr&auml;parate in Studien getestet, was mich hoffen l&auml;sst, dass wir auch bald mehr Therapieoptionen f&uuml;r therapierefrakt&auml;re Patienten haben werden. Das kann aber noch ein paar Jahre dauern. Unter den neuen Ans&auml;tzen finde ich die ersten Ergebnisse des Anti-Typ-I-Interferon-Antik&ouml;rpers Anifrolumab vielversprechend.<sup>8</sup> Auch Ans&auml;tze mit Molek&uuml;len gegen den IL-6-Rezeptor oder JAK-Inhibitoren sind spannend. Atacicept, das sowohl BAFF als auch das Schwester-Zytokin APRIL blockiert und offenbar auch langlebige Plasmazellen depletiert, k&ouml;nnte in h&ouml;herer Dosis m&ouml;glicherweise sogar zu einer Heilung f&uuml;hren. In dieser Richtung werden sonst Proteasom-Inhibitoren und der Anti-CD38-Antik&ouml;rper Daratuzumab getestet. Gegen B-Zellen richten sich neben Rituximab auch der neue Anti-CD20-Antik&ouml;rper Obinutuzumab und Inhibitoren der Bruton-Tyrosinkinase, deren Defekt ja zu einer Immunschw&auml;che f&uuml;hrt.</p></p> <p class="article-footer"> <a class="literatur" data-toggle="collapse" href="#collapseLiteratur" aria-expanded="false" aria-controls="collapseLiteratur" >Literatur</a> <div class="collapse" id="collapseLiteratur"> <p><strong>1</strong> Aringer M, Schneider M: Der Internist 2016; 57(11): 1052-9 <strong>2</strong> Touma Z et al.: Curr Opin Rheumatol 2013; 25: 164-70 <strong>3</strong> Mosca M et al.: Ann Rheum Dis 2010; 69: 1269-74 <strong>4</strong> Winzer M, Aringer M: Clin Exp Rheumatol 2010; 28(Suppl 61): 156-9 <strong>5</strong> Furie R et al.: Arthritis Rheum 2011; 63: 3918-30 <strong>6</strong> Navarra SV et al.: Lancet 2011; 377: 721-31 <strong>7</strong> Arnaud L et al.: Autoimmun Rev 2014; 13: 281-291 <strong>8</strong> Furie R et al.: Arthritis Rheumatol 2017; 69: 376-86</p> </div> </p>
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