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JAK-Inhibitoren als neues Therapieprinzip

Was kommt nach den biologischen DMARDs?

<p class="article-intro">Mit den JAK-Inhibitoren hat ein neues und offensichtlich sehr effektives Wirkprinzip in die Therapie der rheumatoiden Arthritis Einzug gehalten. Dieses wird nun bei einer Reihe anderer Indikationen rheumatischer Erkrankungen getestet. Die Zukunft wird zeigen, wie groß der Schritt wirklich ist, den wir in der Behandlung von rheumatischen Erkrankungen damit werden machen können. Bislang vorliegende Ergebnisse geben Hoffnung, vor allem denjenigen Patienten, die auf die bisherigen Therapieformen nicht ausreichend angesprochen haben.</p> <hr /> <p class="article-content"><p>Im Jahre 2019 werden zwei Jahrzehnte vergangen sein, seit erstmals biologische DMARDs zur Behandlung rheumatischer Erkrankungen au&szlig;erhalb von Studien eingesetzt werden konnten. Biologische DMARDs sind ohne Ausnahme molekularbiologisch hergestellte Proteinmolek&uuml;le, die auf unterschiedliche Weise in der Lage sind, Proteinstrukturen zu binden, die auf der Zelloberfl&auml;che oder aber in der interzellul&auml;ren Fl&uuml;ssigkeit vorhanden sind. Deren Bindung durch das Medikament unterbricht einen pathologischen Prozess, welcher die rheumatische Erkrankung unterh&auml;lt.<br />Biologische DMARDs sind &uuml;berwiegend monoklonale Antik&ouml;rper, aber auch Rezeptorkonstrukte wie Etanercept oder Abatacept. Ebenfalls dazu geh&ouml;ren rekombinante Formen nat&uuml;rlicher inhibitorischer Proteine, wie Anakinra. Sie blockieren die Wirkung von l&ouml;slichen Zytokinen oder membrangebundenen zellul&auml;ren Aktivierungsstrukturen, oder aber sie f&uuml;hren &ndash; im Fall von Rituximab &ndash; zur Lyse von Zielzellen. Alle diese Wirkprinzipien greifen gezielt, als sogenannte &bdquo;targeted therapy&ldquo;, in zellul&auml;re und humorale Prozesse der Autoimmunit&auml;t und der Entz&uuml;ndung ein. Dies unterscheidet sie von den konventionellen DMARDs, wie z.B. Methotrexat, deren Wirkung pleiotrop ist und deren Wirkprinzip meist erst sekund&auml;r &ndash; und auch nur teilweise &ndash; verstanden wurde.<br />Die Entwicklung der biologischen DMARDs ist bei Weitem noch nicht abgeschlossen. Fast j&auml;hrlich kommen neue Substanzen mit neuen Zielstrukturen hinzu, wie z.B. im vergangenen Jahr Secukinumab als Antik&ouml;rper gegen Interleukin 17 (IL-17); oder aber schon l&auml;nger eingesetzte Substanzen bekommen neue Indikationen, wie z.B. Rituximab bei den ANCA-assoziierten Vaskulitiden oder Adalimumab bei den Uveitiden.</p> <h2>Neue Phase in der Behandlung der rheumatoiden Arthritis</h2> <p>Mit den k&uuml;rzlich erfolgten Zulassungen von Baricitinib und Tofacitinib zur Behandlung der RA hat inzwischen eine neue Phase begonnen. Die beiden Substanzen geh&ouml;ren zu den Januskinase(JAK)-Inhibitoren und sind Medikamente, die wie die biologischen DMARDs gezielt in pathophysiologische Prozesse eingreifen (&bdquo;targeted therapy&ldquo;), aber kleine Molek&uuml;le sind, welche intrazellul&auml;r wirken.<br />Von der Systematik her unterscheiden wir nun die konventionellen synthetischen DMARDs (csDMARDs), wie Methotrexat, Leflunomid, Sulfasalazin u.v.m., die biologischen DMARDs (bDMARDs) und &ndash; als neueste Gruppe &ndash; die &bdquo;targeted synthetic DMARDs&ldquo; (tsDMARDs), deren erste Vertreter die JAK-Inhibitoren sind.</p> <h2>Tofacitinib</h2> <p>Tofacitinib war der erste JAK-Inhibitor, der bei der RA zum Einsatz kam. Er wurde u.a. in den USA und der Schweiz schon 2012 zur Behandlung der RA zugelassen und von dort liegen bereits umfangreiche Erfahrungen zu Sicherheit und Wirksamkeit vor. Die Zulassung in der EU war damals nicht erfolgt, weil Bedenken bez&uuml;glich Ausl&ouml;sung von Tumoren und einer erh&ouml;hten Rate von Infektionen, vor allem Herpes zoster, bestanden. Eine aktuelle Langzeitsicherheitsanalyse der klinischen Studien<sup>1</sup> zeigt, dass die Bedenken bez&uuml;glich der Ausl&ouml;sung von Tumoren entkr&auml;ftet worden sind, das Risiko f&uuml;r schwere Infektionen und speziell Herpes zoster jedoch gegen&uuml;ber Kontrollen auf das 2,7- bzw. 3,9-Fache erh&ouml;ht ist. In einer Vielzahl von Arbeiten wurde jedoch gezeigt, dass Tofacitinib einen guten und anhaltenden Effekt zur Behandlung der RA hat und sowohl mit als auch ohne eine begleitende Therapie mit Methotrexat gegeben werden kann (Tab. 1).<br />Tofacitinib, seit Ende M&auml;rz 2017 in der EU zur Behandlung der RA zugelassen, konnte schon 2012 in einer Vergleichsstudie zeigen, dass es nach nicht ausreichender Wirkung von csDMARDs in Kombination mit Methotrexat gleichwertig zu Adalimumab die Krankheitsaktivit&auml;t der RA senken kann.<sup>2</sup> Auch f&uuml;r fortgeschrittene F&auml;lle, nach nicht ausreichender Wirkung von bDMARDs, wurde die gute Wirkung von Tofacitinib auf die RA in einer Metaanalyse gezeigt.<sup>3</sup> Allerdings liegen auch bei dieser Indikation ausreichende Daten nur f&uuml;r die Kombination mit Methotrexat vor.</p> <p><img src="/custom/img/files/files_datafiles_data_Zeitungen_2017_Jatros_Ortho_1706_Weblinks_s68.jpg" alt="" width="2151" height="1286" /></p> <h2>Baricitinib</h2> <p>Der zweite verf&uuml;gbare JAK-Inhibitor ist Baricitinib, der seit Anfang 2017 in der EU zugelassen ist. Baricitinib ist neuer als Tofacitinib, sodass Langzeiterfahrungen nicht im gleichen Ma&szlig;e vorliegen. 2016 und 2017 sind jedoch mehrere gro&szlig;e Studien mit Baricitinib publiziert worden, welche sehr eindrucksvoll zeigen, welches Potenzial in der Behandlung der RA f&uuml;r diese Substanz besteht.<sup>4, 5</sup> Im direkten Vergleich mit Adalimumab bei Patienten mit einer mittleren Krankheitsdauer von zehn Jahren und kontinuierlicher Gabe von Methotrexat zeigte Baricitinib eine signifikant bessere Wirkung auf die Krankheitsaktivit&auml;t, aber auch auf den Funktionsparameter des Health Assessment Questionnaire (HAQ). Das Risiko f&uuml;r unerw&uuml;nschte Infektionen, auch das f&uuml;r Herpes zoster, war in dieser Studie unter Baricitinib gegen&uuml;ber Adalimumab nicht signifikant erh&ouml;ht.<sup>4</sup><br />Eine andere Studie untersuchte Patienten mit fortgeschrittener RA, welche biologische DMARDs nicht vertragen oder auf diese nicht ausreichend angesprochen hatten.<sup>5</sup> Auch in dieser klinischen Situation zeigte Baricitinib eine gute Wirkung auf die Krankheitsaktivit&auml;t der RA wie auch auf &bdquo;patient-reported outcomes&ldquo; (PROs), beispielsweise Fatigue oder Lebensqualit&auml;t.<sup>6</sup></p> <h2>Gemeinsamkeiten und Unterschiede</h2> <p>Die beiden JAK-Inhibitoren sind daher Substanzen, die durch eine sehr gute Wirksamkeit wichtige und wertvolle Impulse in der Behandlung der RA geben k&ouml;nnen. Beide Medikamente haben f&uuml;r folgende Indikationen die Zulassung bekommen: &bdquo;Patienten mit mittelschwerer bis schwerer aktiver RA, die auf ein oder mehrere krankheitsmodifizierende antirheumatische Arzneimittel (DMARDs) unzureichend angesprochen oder diese nicht vertragen haben.&ldquo;<br />W&auml;hrend Baricitinib mit oder ohne Methotrexat als Begleitmedikation gegeben werden kann, ist Tofacitinib prim&auml;r in Kombination mit Methotrexat zugelassen, das aber im Falle von Unvertr&auml;glichkeiten gegen Methotrexat oder wenn andere Gr&uuml;nde dagegen sprechen, weggelassen werden kann (Tab. 1).<br />Die beiden Substanzen sind nicht identisch, denn auf biochemischem Niveau unterscheiden sie sich in ihrer hemmenden Wirkung. So ist Baricitinib spezifischer f&uuml;r JAK1 und JAK 2, w&auml;hrend Tofacitinib eine st&auml;rkere hemmende Wirkung auf JAK3 innehat. Da die verschiedenen JAK-Unterformen unterschiedlich in der Signal&uuml;bertragung von Zyotokinrezeptoren involviert sind, kann dies potenziell Auswirkungen auf deren Effekt auf die Entz&uuml;ndung und auch die Infektabwehr haben. Ob sich die beiden Substanzen dadurch in ihrer klinischen Wirkung und Sicherheit unterscheiden, l&auml;sst sich aus den gegenw&auml;rtigen Studien noch nicht klar eruieren. Vor allem das Problem der h&ouml;heren Rate an Herpes zoster und auch anderer Infektionen sollte weiter sehr genau beobachtet werden. <br />Nachdruck aus &bdquo;arthritis + rheuma&ldquo;: Fiehn C: Was kommt nach den biologischen DMARDs? arthritis + rheuma 2017; 37: 124&ndash;5. Mit freundlicher Genehmigung des Schattauer Verlages</p></p> <p class="article-footer"> <a class="literatur" data-toggle="collapse" href="#collapseLiteratur" aria-expanded="false" aria-controls="collapseLiteratur" >Literatur</a> <div class="collapse" id="collapseLiteratur"> <p><strong>1</strong> Cohen SB et al.: Long-term safety of tofacitinib for the treatment of rheumatoid arthritis up to 8.5 years: integrated analysis of data from the global clinical trials. Ann Rheum Dis 2017; 76(7): 1253-62 <strong>2</strong> Van Vollenhoven RF et al.; ORAL Standard Investigators: Tofacitinib or adalimumab versus placebo in rheumatoid arthritis. N Engl J Med 2012; 367: 508-19 <strong>3</strong> Singh JA et al.: Biologics or tofacitinib for people with rheumatoid arthritis unsuccessfully treated with biologics: a systematic review and network meta-analysis. Cochrane Database Syst Rev 2017; 3:CD012591 <strong>4</strong> Taylor PC et al.: Baricitinib versus placebo or adalimumab in rheumatoid arthritis. N Engl J Med 2017; 376: 652-62 <strong>5</strong> Genovese MC et al.: Baricitinib in patients with refractory rheumatoid arthritis. N Engl J Med 2016; 374: 1243-52 <strong>6</strong> Smolen JS et al.: Patient-reported out&shy;comes from a randomised phase III study of baricitinib in patients with rheumatoid arthritis and an inadequate response to biological agents (RA-BEACON). Ann Rheum Dis 2016; 76: 694-700</p> </div> </p>
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