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Heute und in der Zukunft

Lipidtherapie bei Diabetes

<p class="article-intro">Atherosklerotische Erkrankungen bestimmen die Prognose bei Patienten mit Diabetes. Sie werden durch LDL-Cholesterin (LDL-C) verursacht. Die Senkung des LDL-C ist deshalb der Schlüssel zur kardiovaskulären Prävention bei Diabetes.</p> <p class="article-content"><div id="keypoints"> <h2>Keypoints</h2> <ul> <li>LDL-Cholesterin verursacht Atherosklerose. Die Reduktion von LDL-Cholesterin reduziert kardiovaskul&auml;re Ereignisse.</li> <li>Je st&auml;rker das LDL-C gesenkt wird, desto st&auml;rker wird das kardiovaskul&auml;re Risiko gesenkt.</li> <li>Die aktuellen ESC-Leitlinien fordern f&uuml;r die meisten Patienten mit Diabetes ein LDL-C von zumindest &lt;70mg/dl bzw. eine Reduktion des LDL-C um zumindest die H&auml;lfte, wenn das unbehandelte LDL-C zwischen 70 und 135mg/dl liegt.</li> <li>F&uuml;r Hochrisikopatienten, die trotz hochpotenter Statine und Ezetimib den LDL-C-Zielwert nicht erreichen, stehen heute als hochpotente Therapie-Erweiterung PCSK9-Hemmer zur Verf&uuml;gung.</li> <li>Auch sehr niedrige LDL-C-Werte sind sehr gut vertr&auml;glich.</li> <li>Leider wird das LDL-C-Ziel trotz der Verf&uuml;gbarkeit sehr guter Optionen zur Senkung des LDL-C und trotz erwiesener Effizienz und Sicherheit der LDL-CSenkung nach wie vor bei sehr vielen Patienten nicht erreicht.</li> </ul> </div> <h2>Hintergrund</h2> <p><strong>Atherosklerose: das Hauptproblem bei Diabetes</strong><br /> Im Zentrum des Managements von Patienten mit Diabetes steht die Pr&auml;vention langfristig mit Diabetes assoziierter Komplikationen. W&auml;hrend die f&uuml;r Diabetes spezifischen mikrovaskul&auml;ren Komplikationen wie Nephropathie, Retinopathie oder Neuropathie kausal durch erh&ouml;hte Glukose bedingt sind und durch eine Kontrolle der Blutglukose auf einen HbA<sub>1c</sub> &lt;7,0 % weitgehend vermieden werden k&ouml;nnen, ist die Blutglukosesenkung per se nur &uuml;ber sehr lange Zeitr&auml;ume mit einer Reduktion makrovaskul&auml;rer atherosklerotischer Diabeteskomplikationen wie Myokardinfarkten oder Schlaganf&auml;llen assoziiert.<sup>1</sup> Dies ist nicht besonders &uuml;berraschend, da diese Ereignisse auch bei Menschen ohne Diabetes auftreten; wenngleich eine erh&ouml;hte Glukose stark mit einem erh&ouml;hten Risiko f&uuml;r kardiovaskul&auml;re Ereignisse assoziiert ist, spielen andere Risikofaktoren eine noch gr&ouml;&szlig;ere Rolle in der Entstehung von Atherosklerose. <br /><br /><strong>LDL-C ist urs&auml;chlich f&uuml;r die Entstehung von Atherosklerose verantwortlich</strong><br /> Daten aus tierexperimentellen, epidemiologischen, genetischen und besonders aus interventionellen Studien belegen eindeutig, dass das LDL-C kausal f&uuml;r Atherosklerose verantwortlich ist.<sup>2</sup> Eine Reduktion des LDL-C verhindert kardiovaskul&auml;re Ereignisse; dies gilt f&uuml;r Patienten mit Diabetes ebenso wie f&uuml;r Menschen ohne Diabetes. Da bei Diabetes kardiovaskul&auml;re Erkrankungen mit Abstand die h&auml;ufigste Todesursache sind und da besonders Diabetespatienten mit bereits etablierter kardiovaskul&auml;rer Erkrankung ein extrem hohes Risiko f&uuml;r zuk&uuml;nftige kardiovaskul&auml;re Ereignisse haben, ist eine konsequente LDL-C-Senkung bei Patienten mit Diabetes von gr&ouml;&szlig;ter Bedeutung.<br /><br /> <strong>Typ-2-Diabetes als Fettstoffwechselst&ouml;rung</strong><br /> Dies gilt, obwohl ein hohes LDL-C keineswegs typisch f&uuml;r Patienten mit Diabetes ist. Charakteristisch f&uuml;r Typ-2-Diabetes ist vielmehr ein Lipidmuster mit erh&ouml;hten Triglyzeridwerten, niedrigem HDL-Cholesterin und kleinen, dichten LDL-Partikeln.<sup>3</sup> Dieses Lipidmuster kommt dadurch zustande, dass bei Insulinresistenz vermehrt freie Fetts&auml;uren zur Leber gelangen und dort in Triglyzeride eingebaut werden; diese werden dann in VLDL-Partikeln sezerniert. Das Enzym CETP tauscht in weiterer Folge Triglyzeride der VLDL-Partikel gegen Cholesterin aus LDL- und HDL-Partikeln, welche dabei im Gegenzug &auml;rmer an Cholesterin und reicher an Triglyzeriden werden. Lipasen bauen dann die Triglyzeride aus HDL- und LDL-Partikeln ab; die so umgestalteten HDL-Partikel werden rascher abgebaut, was zu einem niedrigeren HDLCholesterin f&uuml;hrt; die LDL-Partikel werden durch diesen Prozess kleiner und dichter. Das wiederum bedingt, dass bei gegebenem LDL-C-Spiegel Patienten mit Diabetes mehr LDL-Partikel haben. F&uuml;r die Atherogenit&auml;t ist die Zahl der LDLPartikel essenziell &ndash; ein und derselbe LDL-C-Spiegel ist also bei Patienten mit Diabetes sch&auml;dlicher als bei Menschen ohne Diabetes. Das LDL-C bei Diabetes ist tr&uuml;gerisch. Dazu kommt, dass die f&uuml;r Diabetes typischen kleinen, dichten LDLPartikel leicht oxidiert werden und deshalb atherogener sind als die gr&ouml;&szlig;eren LDL-Partikel bei Menschen ohne Insulinresistenz. Typ-2-Diabetes ist also stark mit St&ouml;rungen des Lipidstoffwechsels assoziiert; die Erkrankung kann als Fettstoffwechselst&ouml;rung gesehen werden.</p> <h2>Aktueller Stand der Lipidtherapie bei Diabetes</h2> <p><strong>Senkung des LDL-C senkt das kardiovaskul&auml;re Risiko</strong><br /> Eine klassische Metaanalyse von Statinstudien<sup>4</sup> zeigt, dass bei Patienten mit Diabetes ebenso wie bei Menschen ohne Diabetes das Risiko f&uuml;r kardiovaskul&auml;re Ereignisse pro mmol/l-, also pro etwa 40mg/ dl-Reduktion des LDL-C um 20 % reduziert wird. In Anbetracht des h&ouml;heren kardiovaskul&auml;ren Ausgangsrisikos von Patienten mit Diabetes &uuml;bersetzt sich diese Reduktion des relativen Risikos bei Diabetes in eine st&auml;rkere absolute Risikoreduktion; absolut gesehen ist also die Statintherapie bei Diabetes noch effizienter als bei Menschen ohne Diabetes. Es werden bei Patienten mit Diabetes &ndash; ebenso wie bei jenen ohne Diabetes &ndash; sowohl Myokardinfarkte als auch Schlaganf&auml;lle durch die LDL-C-Senkung mit Statinen signifikant reduziert, die LDLC- Reduktion bedingt eine kardiovaskul&auml;re Ereignisreduktion sowohl bei Patienten mit Typ-2-Diabetes als auch bei Patienten mit Typ-1-Diabetes und in der Prim&auml;r- wie in der Sekund&auml;rpr&auml;vention; ihre Wirksamkeit ist unabh&auml;ngig von Alter, Geschlecht und Nierenfunktion und &ndash; wichtig &ndash; sie ist auch unabh&auml;ngig vom Ausgangswert des LDL-C. Auch Menschen mit niedrigem Ausgangswert des LDL-C profitieren also von einer Senkung des LDL-C, wenn ihr kardiovaskul&auml;res Risiko insgesamt hoch ist. Sogar bei einem LDL-C &lt;70mg/dl bringt eine Halbierung des LDL-C einen kardiovaskul&auml;ren Vorteil.<sup>5</sup><br /><br /> <strong>Entscheidend ist das Ausma&szlig; der Reduktion des LDL-C</strong><br /> Lange wurde dar&uuml;ber spekuliert, dass m&ouml;glicherweise nicht die Senkung des LDL-C mit Statinen f&uuml;r die mit diesen Medikamenten erzielte Reduktion des kardiovaskul&auml;ren Risikos verantwortlich ist, sondern andere sogenannte pleiotrope Effekte der Statine. Diese Hypothese kann heute als definitiv widerlegt angesehen werden. Genetische Studien zeigten, dass das Risiko f&uuml;r kardiovaskul&auml;re Ereignisse bei genetisch niedrigem LDL-C verringert ist, unabh&auml;ngig davon, ob es niedrig ist durch Varianten im Gen, das f&uuml;r die HMG-CoA-Reduktase, das Schl&uuml;sselenzym der Cholesterinbiosynthese, an dem die Statine angreifen, verantwortlich ist oder ob es wegen Mutationen in anderen f&uuml;r den Cholesterinstoffwechsel relevanten Genen niedrig ist.<sup>6</sup> Vor allem aber zeigen gro&szlig;e Interventionsstudien, dass eine Reduktion des LDLC mit anderen Medikamenten als Statinen das Risiko f&uuml;r kardiovaskul&auml;re Ereignisse in demselben Ausma&szlig; senkt, das bei gleicher LDL-C-Senkung durch Statine zu erzielen w&auml;re. Dies gilt auch und ganz besonders f&uuml;r Patienten mit Diabetes.<br /><br /> In der IMPROVE-IT-Studie<sup>7</sup> wurden &uuml;ber 18 000 Patienten nach akutem Koronarsyndrom randomisiert zu Simvastatin plus Placebo oder zu Simvastatin plus Ezetimib, das die Cholesterinresorption im Darm hemmt. Eine Voraussetzung f&uuml;r die Aufnahme in die Studie war ein niedriger Ausgangswert des LDL-C. Im Kontrollarm der Studie lag das LDL-C w&auml;hrend der 7-j&auml;hrigen Behandlungsdauer im Durchschnitt bei 70mg/dl; bei den mit Ezetimib behandelten Patienten war das LDL-C mit 54mg/dl noch niedriger. Diese Reduktion des LDL-C von bereits niedrig zu noch niedriger bewirkte bei Patienten mit Diabetes eine &uuml;ber 10 % ige Reduktion des Risikos f&uuml;r schwere kardiovaskul&auml;re Ereignisse.<br /><br /> Eine noch st&auml;rkere Reduktion des LDL-C kann durch die neuere Klasse der PCSK9- Hemmer bewirkt werden. Diese Medikamente wurden ausgehend von der Beobachtung entwickelt, dass Menschen mit genetischen Mutationen, die ein wenig aktives PCSK9 bedingen, ein deutlich erniedrigtes kardiovaskul&auml;res Risiko haben. PCSK9 lagert sich an die LDL-Rezeptoren an und verhindert dadurch einen physiologischen Recycling-Prozess, der sonst den LDL-Rezeptor, nachdem er ein LDL-Partikel in die Zelle bef&ouml;rdert hat, wieder an die Zelloberfl&auml;che bringt, wo er weitere LDL-Partikel abfangen kann. So stehen bei aktivem PCSK9 weniger LDL-Rezeptoren zur Verf&uuml;gung, weniger LDL-Partikel werden abgefangen, die Zahl der LDL-Partikel und damit das LDL-C steigen. Die aktuell verf&uuml;gbaren PCSK9-Hemmer Alirocumab und Evolocumab sind monoklonale Antik&ouml;rper gegen PCSK9, die alle 2&ndash;4 Wochen subkutan injiziert werden. Die sehr gro&szlig; angelegte FOURIER-Studie<sup>8</sup> zeigte bei &uuml;ber 27 000 mit potenten Statinen behandelten Patienten mit etablierter kardiovaskul&auml;rer Erkrankung, dass der PCSK9-Hemmer Evolocumab kardiovaskul&auml;re Ereignisse effizient verhindern kann: Durch eine Reduktion des LDL-C von 92mg/dl auf 30mg/dl wurde das Risiko f&uuml;r schwere kardiovaskul&auml;re Ereignisse &uuml;ber eine Studiendauer von nur gut 2 Jahren um 15 % gesenkt; die Wirksamkeit nahm mit zunehmender Behandlungsdauer zu. Die Ergebnisse von ODYSSEY Outcomes, der kardiovaskul&auml;ren Outcome-Studie zu Alirocumab, werden im Fr&uuml;hjahr 2018 erwartet. Mehr als ein Drittel der Patienten in FOURIER litt an Diabetes mellitus; k&uuml;rzlich wurde eine Subgruppenanalyse ver&ouml;ffentlicht, die explizit die Reduktion des kardiovaskul&auml;ren Risikos durch Evolocumab bei Patienten mit Diabetes beweist.<sup>9</sup> Das mediane LDL-C in der FOURIER-Studie war mit 30mg/dl sehr niedrig; 42 % der Patienten hatten ein LDLC &lt;25mg/dl. Eine rezente Publikation berichtet &uuml;ber Wirksamkeit und Sicherheit der Therapie mit Evolocumab bei extrem niedrigen LDL-C-Werten:<sup>10</sup> Auch ein LDL-C von 10mg/dl zeigte sich als gut vertr&auml;glich, die Reduktion des kardiovaskul&auml;ren Risikos nahm bis in den tiefsten Bereich des LDL-C zu. Einschr&auml;nkend muss dabei nat&uuml;rlich ber&uuml;cksichtigt werden, dass Langzeitdaten f&uuml;r die Senkung des LDL-C auf extrem niedrige Werte noch nicht verf&uuml;gbar sind. Ganz au&szlig;er Frage ist aber, dass ein LDL-C &lt;70mg/dl sicher ist und eine weitere Reduktion des LDL-C &ndash; z.B. wie in der IMPROVE-IT-Studie auf &lt;55mg/dl &ndash; bei exzellenter Vertr&auml;glichkeit das Risiko f&uuml;r kardiovaskul&auml;re Ereignisse weiter senken kann. Leider erreichen in der aktuellen klinischen Praxis sogar von den Patienten mit bereits etablierter Atherosklerose die meisten nicht einmal das Ziel eines LDL-C &lt;70mg/dl.<sup>11</sup><br /><br /> <strong>Aktuelle Leitlinien</strong><br /> Die meisten Patienten mit Typ-2-Diabetes (jene mit Endorganschaden und jene, die zumindest einen weiteren schwerwiegenden Risikofaktor haben, was bei Typ- 2-Diabetes die Regel ist) werden in den aktuellen ESC-Leitlinien als Patienten mit sehr hohem kardiovaskul&auml;rem Risiko angesehen, ebenso wie alle Patienten mit etablierter Atherosklerose, etwa Patienten nach einem kardiovaskul&auml;ren Ereignis oder auch Patienten mit einer Carotis-Plaque.<sup>12</sup> Die Leitlinien fordern bei diesen Patienten zumindest ein LDL-C &lt;70mg/dl oder &ndash; und das stellt eine Versch&auml;rfung gegen&uuml;ber den fr&uuml;heren Empfehlungen dar &ndash; eine Halbierung des LDL-C, wenn der Ausgangswert zwischen 70 und 135mg/dl liegt. Diese neue Empfehlung tr&auml;gt der Tatsache Rechnung, dass auch Menschen mit niedrigen LDL-C-Werten bei hohem kardiovaskul&auml;rem Risiko von einer Reduktion des LDL-C profitieren. Die meisten Patienten mit Diabetes, die nicht in die ESC-Kategorie mit sehr hohem Risiko fallen, werden der Kategorie mit hohem Risiko zugerechnet; f&uuml;r diese Patienten gilt ein LDL-C-Ziel von &lt;100mg/dl bzw. eine Reduktion des LDL-C auf zumindest die H&auml;lfte, wenn das unbehandelte LDL-C zwischen 100 und 200mg/ dl liegt. Die aktuellen Empfehlungen der ESC zur Lipidtherapie bei Diabetes sind stark auf das LDL-C fokussiert. Wie weiter oben diskutiert, sind f&uuml;r Patienten mit Diabetes aber eigentlich hohe Triglyzeridwerte und ein niedriges HDL-Cholesterin typisch. Versuche, das Risiko f&uuml;r kardiovaskul&auml;re Ereignisse &uuml;ber eine Beeinflussung dieser Lipidparameter zu reduzieren, waren aber im Gegensatz zur LDL-C-Senkung nicht besonders erfolgreich. Im Lipidarm der ACCORD-Studie<sup>13</sup> konnte zum Beispiel die zus&auml;tzliche Gabe von Fenofibrat bei mit Simvastatin behandelten Patienten mit Typ-2-Diabetes kardiovaskul&auml;re Ereignisse nicht signifikant reduzieren. Allerdings wurde in jenem Subset von Patienten, die gleichzeitig hohe Triglyzeridwerte und ein niedriges HDL-Cholesterin hatten, im Gegensatz zur Gesamtkohorte eine Reduktion der kardiovaskul&auml;ren Ereignisse beobachtet. Analoge Beobachtungen aus anderen Fibratstudien legen nahe, dass bei Patienten mit Typ-2-Diabetes mit dieser Lipidkonstellation eine Fibrattherapie doch vorteilhaft sein k&ouml;nnte. Diese Hypothese wird aktuell in einer Endpunktstudie gepr&uuml;ft.<sup>14</sup></p> <h2>Was bringt die Zukunft?</h2> <p><strong>Niedrigere LDL-C-Zielwerte?</strong><br /> Die n&auml;here Zukunft k&ouml;nnte in der Lipidtherapie einige interessante Neuerungen bringen. Mehrere Studien belegen eindeutig, dass eine Reduktion des LDL-C auf Werte unter 70mg/dl gut vertr&auml;glich und wirksam bei der weiteren Reduktion kardiovaskul&auml;rer Ereignisse ist. Wenngleich es von einem praktischen Standpunkt aus viel wichtiger erscheint, dass Patienten mit sehr hohem kardiovaskul&auml;rem Risiko das aktuelle LDL-C-Ziel von &lt;70mg/dl wirklich erreichen, ist es gut m&ouml;glich, dass zuk&uuml;nftige Leitlinien einen niedrigeren LDL-C-Zielwert bei sehr hohem Risiko empfehlen. Die aktuellen Leitlinien der amerikanischen endokrinologischen Gesellschaft<sup>15</sup> fordern f&uuml;r Patienten mit extrem hohem Risiko bereits jetzt ein LDL-C &lt;55mg/dl und die aktuellen ESC-Leitlinien<sup>12</sup> fordern eine Halbierung des LDL-C, wenn es bei Patienten mit sehr hohem kardiovaskul&auml;rem Risiko unbehandelt zwischen 70 und 135mg/dl liegt.<br /><br /> <strong>Neue PCSK9-Hemmer?</strong><br /> Das bereits etablierte Prinzip der PCSK9- Hemmung wird weiterentwickelt. Inclisiran ist ein kleines inhibierendes RNA-Molek&uuml;l, das eine Degradation der &bdquo;Messenger&ldquo;-RNA von PCSK9 bewirkt. Es muss nur alle 3 Monate injiziert werden; seine Effizienz bei der LDL-C-Senkung wurde bereits demonstriert.<sup>16</sup> Ob es aber hinsichtlich der Effizienz zur Reduktion kardiovaskul&auml;rer Ereignisse und in Bezug auf die Sicherheit besser, gleich gut oder schlechter als die aktuell eingesetzten monoklonalen Antik&ouml;rper ist, m&uuml;ssen gro&szlig; angelegte kardiovaskul&auml;re Endpunktstudien zeigen.<br /><br /> <strong>Reduktion des Lp(a)?</strong><br /> PCSK9-Hemmer reduzieren das hochatherogene Lp(a) um etwa 25 % . Spezifisch gegen Lp(a) gerichtete &bdquo;Antisense&ldquo;-Oligonukleotide sind in Entwicklung.<sup>14</sup> Ihre Effizienz bei der Reduktion kardiovaskul&auml;rer Ereignisse soll in einer kardiovaskul&auml;ren Endpunktstudie gepr&uuml;ft werden.<br /><br /> <strong>Therapie bez&uuml;glich HDL und Triglyzeriden?</strong><br /> Nachdem mehrere Studien mit HDLCholesterin- steigernden CETP-Inhibitoren keinen kardiovaskul&auml;ren Vorteil zeigen konnten, berichtete die k&uuml;rzlich publizierte REVEAL-Studie<sup>17</sup> eine signifikante Reduktion des kardiovaskul&auml;ren Risikos durch den CETP-Inhibitor Anacetrapib, der nicht nur das HDL-Cholesterin steigert, sondern auch das LDL-C senkt. Der Hersteller hat sich nach der Pr&uuml;fung von Nutzen und m&ouml;glichen Risiken aber dazu entschieden, das Pr&auml;parat nicht auf den Markt zu bringen. Weitere Entwicklungen von Medikamenten, die den HDL- und Triglyzeridstoffwechsel beeinflussen, sind auf dem Weg. Fest steht, dass eine blo&szlig;e Steigerung des HDL-Cholesterins keinen kardiovaskul&auml;ren Vorteil bringt; m&ouml;glicherweise l&auml;sst sich die Funktion der HDL-Partikel in Zukunft so beeinflussen, dass das kardiovaskul&auml;re Risiko dadurch reduziert werden kann. Das LDL-C bleibt vorerst aber das prim&auml;re Ziel der Lipidtherapie, besonders bei Patienten mit Diabetes. Da LDL-Partikel kausal f&uuml;r die Entstehung der Atherosklerose verantwortlich sind, ist zu erwarten, dass dies auch in fernerer Zukunft so bleiben wird.</p> <div id="fazit"> <h2>Praxistipp</h2> Geben Sie sich nicht mit einer Senkung des LDLCholesterins zufrieden, sondern versuchen Sie, bei Ihren Patienten die Ziele der ESC-Leitlinien zu erreichen!</div></p> <p class="article-footer"> <a class="literatur" data-toggle="collapse" href="#collapseLiteratur" aria-expanded="false" aria-controls="collapseLiteratur" >Literatur</a> <div class="collapse" id="collapseLiteratur"> <p><strong>1</strong> Standards of Medical Care in Diabetes-2017: Summary of Revisions. Diabetes Care 2017; 40(Suppl 1): S4-S5 <strong>2</strong> Ference BA et al.: Low-density lipoproteins cause atherosclerotic cardiovascular disease. 1. Evidence from genetic, epidemiologic, and clinical studies. A consensus statement from the European Atherosclerosis Society Consensus Panel. Eur Heart J 2017; 38(32): 2459-72 <strong>3</strong> Saely CH et al.: Low serum LDL cholesterol in patients with type 2 diabetes: an analysis on two different patient populations. Int J Cardiol 2010; 144(3): 394-8 <strong>4</strong> Kearney PM et al.: Efficacy of cholesterol-lowering therapy in 18,686 people with diabetes in 14 randomised trials of statins: a metaanalysis. Lancet 2008; 371(9607): 117-25 <strong>5</strong> Bangalore S et al.: 2013 Cholesterol Guidelines revisited: percent LDL cholesterol reduction or attained LDL cholesterol level or both for prognosis? Am J Med 2016; 129(4): 384-91 <strong>6</strong> Ference BA et al.: Variation in PCSK9 and HMGCR and risk of cardiovascular disease and diabetes. N Engl J Med 2016; 375(22): 2144-53 <strong>7</strong> Cannon CP et al.: Ezetimibe added to statin therapy after acute coronary syndromes. N Engl J Med 2015; 372(25): 2387-97 <strong>8</strong> Sabatine MS et al.: Evolocumab and clinical outcomes in patients with cardiovascular disease. N Engl J Med 2017; 376(18): 1713-22 <strong>9</strong> Sabatine MS et al.: Cardiovascular safety and efficacy of the PCSK9 inhibitor evolocumab in patients with and without diabetes and the effect of evolocumab on glycaemia and risk of new-onset diabetes: a prespecified analysis of the FOURIER randomised controlled trial. Lancet Diabetes Endocrinol 2017 Sep 14; doi: 10.1016/S2213-8587(17)30313- 3. [Epub ahead of print] <strong>10</strong> Giugliano RP et al.: Clinical efficacy and safety of achieving very low LDL-cholesterol concentrations with the PCSK9 inhibitor evolocumab: a prespecified secondary analysis of the FOURIER trial. Lancet 2017 Aug 25; doi: 10.1016/S0140-6736(17)32290- 0. [Epub ahead of print] <strong>11</strong> Kotseva K et al.: Lifestyle and risk factor management in people at high risk of cardiovascular disease. A report from the European Society of Cardiology European Action on Secondary and Primary Prevention by Intervention to Reduce Events (EUROASPIRE) IV cross-sectional survey in 14 European regions. Eur J Prev Cardiol 2016; 23(18): 2007-18 <strong>12</strong> Catapano AL et al.: 2016 ESC/EAS Guidelines for the Management of Dyslipidaemias. Eur Heart J 2016; 37(39): 2999-3058 <strong>13</strong> Ginsberg HN et al.: Effects of combination lipid therapy in type 2 diabetes mellitus. N Engl J Med 2010; 362(17): 1563-74 <strong>14</strong> Parhofer KG: New approaches to address dyslipidemia. Curr Opin Lipidol 2017 Sep 11; doi: 10.1097/ MOL.0000000000000456. [Epub ahead of print] <strong>15</strong> Jellinger PS et al.: American Association of Clinical Endocrinologists and American College of Endocrinology guidelines for management of dyslipidemia and prevention of cardiovascular disease. Endocr Pract 2017; 23(Suppl 2): 1-87 <strong>16</strong> Ray KK et al.: Inclisiran in patients at high cardiovascular risk with elevated LDL cholesterol. N Engl J Med 2017; 376(15): 1430-40 <strong>17</strong> Bowman L et al.: Effects of anacetrapib in patients with atherosclerotic vascular disease. N Engl J Med 2017; 377(13): 1217-27</p> </div> </p>
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