Lupus erythematodes und Schwangerschaft

Sicher zum Wunschkind

Leading Opinions

28.09.2017

An einem systemischen Lupus erythematodes (SLE) erkranken häufig jüngere Frauen, die ihre Familienplanung noch nicht abgeschlossen haben. Heutzutage verläuft eine Schwangerschaft bei SLE-Patientinnen in der Regel gut, dennoch besteht ein erhöhtes Risiko für Krankheitsschübe, Frühgeburten, Präeklampsie und neonatalen Lupus. Wir haben PD Dr. med. Rebecca Fischer-Betz vom Universitätsklinikum Düsseldorf gefragt, wie man Komplikationen verhindert und Schwangere mit SLE richtig betreut. <hr /> Frau Dr. Fischer-Betz, haben Frauen mit SLE Probleme, schwanger zu werden? R. Fischer-Betz: Die Rate an unfruchtbaren Frauen ist bei jenen mit SLE ähnlich hoch wie bei gesunden Frauen, also zwischen 11 und 16 % .1, 2 Aber eine aktive Krankheit, vor allem eine Lupusnephritis und eine schwere Niereninsuffizienz, können zu anovulatorischen Zyklen führen.3, 4 Deshalb sollte man Frauen mit SLE und Kinderwunsch darüber aufklären, dass eine effektive Therapie in dieser Situation die Fruchtbarkeit langfristig positiv beeinflussen kann. Können nicht auch die Medikamente die Fruchtbarkeit herabsetzen? R. Fischer-Betz: Ja, das stimmt. Cyclophosphamid kann zu einer vorzeitigen Ovarialinsuffizienz führen, die zum einen von der Dosis abhängt, zum anderen vom Alter der Frau. Bei SLE-Patientinnen mit Kinderwunsch sollte man daher nach Alternativen suchen, etwa Mycophenolsäure, oder Behandlungsprotokolle mit einer niedrigen kumulativen Cyclophosphamid-Dosis wählen, das sogenannte EUROLUPUS-Schema. In der Kinderwunsch-Sprechstunde bestimmen die Gynäkologen häufig das Anti-Müller-Hormon (AMH). Gibt das auch einen prognostischen Hinweis bei Frauen mit SLE? R. Fischer-Betz: Die Daten widersprechen sich. Einige Studien haben bei Frauen mit SLE geringere Konzentrationen von AMH nachgewiesen im Vergleich zu gesunden Frauen vergleichbaren Alters. In anderen Studien konnte dieser Zusammenhang nicht gezeigt werden.5–7 In einer Kohortenstudie fanden sich bei SLE-Patientinnen geringere AMH-Spiegel, die mit dem Alter und bei einer Cyclophosphamid-Therapie sanken.8 Aber das Risiko für die SLE-Frauen mit Kinderwunsch, nicht schwanger zu werden, war gering und hing von der Cyclophosphamid-Therapie und dem Alter ab und nicht von den AMH-Spiegeln. Wenn es dann geklappt hat mit der Schwangerschaft: Gilt diese bei SLE-Frauen als Risikoschwangerschaft? R. Fischer-Betz: Ja. Obwohl es widersprüchliche Daten gibt, ob Schübe während der Schwangerschaft wirklich häufiger sind oder nicht.9 Wir gehen davon aus, dass das Risiko für einen Schub vor allem von der Krankheitsaktivität vor der Konzeption abhängt. Das Risiko ist bis zu siebenfach erhöht, wenn die Frau vor der Schwangerschaft einen aktiven SLE hatte.10 Das Exazerbationsrisiko ist dagegen deutlich geringer, wenn die Erkrankung 6–12 Monate vor Konzeption in klinischer Remission ist. Das zeigte auch die bislang grösste, prospektive Schwangerschaftsstudie PROMISSE («Predictors of Pregnancy Outcome: Biomarkers in Antiphospholipid Antibody Syndrome and Systemic Lupus Erythematosus») mit Einschluss von 385 Patientinnen mit nicht oder nur leicht aktivem SLE bei Konzeption. Von diesen Frauen blieben 85 % ohne Schub in der Schwangerschaft.11 Abgesehen davon bekommen die Schwangeren häufiger Schübe, wenn sie Hydroxychloroquin absetzen. Führen die Frauen dagegen die Therapie in der Schwangerschaft fort, haben sie eine geringere Krankheitsaktivität, brauchen weniger Steroide und haben weniger Schwangerschaftskomplikationen.12–14 Auch Stillen ist unter einer Hydroxychloroquin-Therapie möglich. Was weist darauf hin, ob eine Frau mit SLE vermutlich einen Schub während ihrer Schwangerschaft bekommen wird? R. Fischer-Betz: Das kann man im Einzelfall nicht immer vorhersehen. Das Risiko ist aber erhöht, wenn der SLE-Krankheitsaktivitätsindex (SLE Disease Activity Index, SLEDAI) in den 6 Monaten vor der Konzeption bei ≥4 lag. Das heisst in der Regel, dass man serologische und klinische Zeichen für eine Aktivität fand. Welche Patientinnen bekommen eher einen Schub an der Niere? R. Fischer-Betz: Häufiger diejenigen, bei denen der Lupus die Niere schon befallen hat und die vor der Konzeption nicht in kompletter Remission waren. Auch hier spielt es eine Rolle, ob die Frau eine wirksame und mit einer Schwangerschaft kompatible Therapie bekommen hat, zum Beispiel Azathioprin. Ob und wann die Schwangere aber einen Schub bekommt, lässt sich nicht vorhersagen. Deshalb ist es wichtig, dass die Frau während der Schwangerschaft und auch noch danach engmaschig kontrolliert wird. In der Schwangerschaft ist es aber nicht immer einfach, einen Schub zu diagnostizieren – selbst für erfahrene Kliniker. Warum? R. Fischer-Betz: Weil die physiologischen Veränderungen den Lupuszeichen ähneln können. Zum Beispiel fühlen sich Frauen während der Schwangerschaft häufig müde und erschöpft und haben eine milde Thrombozytopenie und Anämie. Das könnte man aber fälschlicherweise für eine erhöhte SLE-Krankheitsaktivität halten. Man muss das gesamte klinische Bild im Auge haben, um besser differenzieren zu können (Tab. 1). Ist die Schwangere zum Beispiel müde, hat Arthralgien, eine milde Anämie und eine Proteinurie von weniger als 300mg pro Tag, weist das eher auf physiologische Schwangerschaftsveränderungen hin. Stellt man dagegen eine hämolytische Anämie fest, sind die Arthralgien entzündlich bedingt, bekommt die Schwangere einen durch Sonne ausgelösten Hautausschlag und findet man einen Anstieg der DNS-Antikörper, spräche das eher für einen Lupus-Schub. <img src="/custom/img/files/files_datafiles_data_Zeitungen_2017_Leading Opinions_Ortho_1703_Weblinks_s80.jpg" alt="" width="1625" height="1000" /> Bei Proteinurie in Kombination mit Bluthochdruck könnte man ja auch eher an eine Präeklampsie denken. R. Fischer-Betz: Genau. Aber es könnte auch eine Lupusnephritis sein. Das zu unterscheiden ist enorm wichtig, denn die Krankheiten werden ja ganz anders behandelt. Helfen kann auch hier die Suche nach anderen Lupussymptomen. Oder man prüft, ob die Patientin auf Steroide anspricht, ob daraufhin zum Beispiel die Thrombozyten rasch ansteigen. Dann hat die Frau vermutlich einen SLE-Schub. Wichtig ist eine sorgfältige Nierendiagnostik. Findet man ein «nephritisches» Sediment mit dysmorphen Erythrozyten oder Zylindern, ist das typisch für eine Lupusnephritis. Wie beeinflusst eine Lupusnephritis die Gesundheit von Mutter und Kind? R. Fischer-Betz: In einer Metaanalyse mit 2751 Schwangeren mit Lupusnephritis erlitten 25 % einen SLE-Schub, 16 % bekamen Bluthochdruck, 16 % eine aktive Lupusnephritis und 8,4 % eine Präeklampsie. 23 % der Frauen verloren ihr Kind und bei 39 % kam das Kind zu früh auf die Welt.15 Hier muss man allerdings davon ausgehen, dass ein Teil der Schwangerschaften nicht unter «idealen» Bedingungen geplant wurde. Viele Schübe sind auch in einer Schwangerschaft behandelbar. Ein irreversibler Nierenschaden nach einer Schwangerschaft ist glücklicherweise selten.16 Soll man Frauen mit Lupusnephritis von einer Schwangerschaft abraten? R. Fischer-Betz: Nein. Gemäss den EULAR-Empfehlungen sollte man eine Schwangerschaft bei einer Patientin mit Lupusnephritis aber sorgfältig planen.17 Idealerweise sollte die Lupusnephritis mindestens 6 Monate inaktiv, die Nierenfunktion stabil und der Blutdruck normal sein. Was muss man bei der Medikamentengabe berücksichtigen? R. Fischer-Betz: Mycophenolsäure muss mindestens 6 Wochen vor einer geplanten Konzeption abgesetzt werden. Man gibt stattdessen am besten ein Immunsuppressivum, das in der Schwangerschaft fortgesetzt werden darf, also etwa Azathioprin oder einen Calcineurin-Inhibitor. In einer prospektiven Studie hat meine Arbeitsgruppe gezeigt, dass nur 3 von 23 Frauen mit stabiler Lupusnephritis, bei denen wir wegen Kinderwunsch von MMF auf Azathioprin umstiegen, innerhalb der folgenden 3–6 Monate einen Schub bekamen.18 Auch ACE-Hemmer sollte man vor der Konzeption stoppen oder spätestens dann, wenn die Schwangerschaft nachgewiesen ist. Falls notwendig, steigt man auf ein anderes Antihypertonikum um, zum Beispiel Methyldopa oder Betablocker. Das Antiphospholipid-Syndrom ist ein weiterer Risikofaktor für Schwangerschaftskomplikationen. Wie äussern sich diese? R. Fischer-Betz: Auf diverse Weise – wiederholte Frühaborte, vor allem aber Spätaborte; daneben kommt es zu Wachstumsretardierungen beim Fötus. Die Mütter haben ein erhöhtes Risiko für Präeklampsie, HELLP-Syndrom und thromboembolische Komplikationen. Wie kann man das Risiko für diese Komplikationen vermindern? R. Fischer-Betz: Lupuspatientinnen mit persistierend hohen Antiphospholipid-Antikörpern scheinen von niedrig dosiertem Aspirin (75–100mg/Tag) zu profitieren, dies sollte bei Kinderwunsch am besten schon vor der Konzeption begonnen werden. Ist eine Schwangerschaft nachgewiesen, erhalten die Patientinnen je nach individuellem Risikoprofil zusätzlich Heparin. Das hängt zum Beispiel ab von der Klinik, also ob sie schon Aborte hatten und ob mehrere Antiphospholipid-Antikörper («triple positivity») nachgewiesen werden können. Ist eine Frau auf Vitamin-K-Antagonisten eingestellt, stellt man sie auf Heparin in therapeutischer Dosis um und gibt bei positivem Schwangerschaftstest Aspirin dazu. Mit diesem Vorgehen kann man das Risiko einer Schwangerschaftskomplikation deutlich reduzieren. Es ist enorm wichtig, nach der Geburt die Antikoagulation fortzuführen. Heparin, Aspirin und Vitamin-K-Antagonisten kann die Frau bekommen, auch wenn sie stillt. Bei Schwangeren mit positiven SS-A(Ro)/SS-B(La)-Antikörpern entwickeln manche Kinder ein neonatales Lupus-Syndrom (NLS). Wie äussert sich das? R. Fischer-Betz: Zum Beispiel durch Hauterscheinungen, Zytopenien oder eine Hepatosplenomegalie. Diese Symptome sind in den ersten 6 Lebensmonaten reversibel. Meist irreversibel ist dagegen ein kongenitaler AV-Block. In der Erstschwangerschaft liegt das Risiko bei etwa 1–2 % . Hat eine Frau aber bereits eine Schwangerschaft mit dieser Komplikation erlebt, steigt das Rezidivrisiko deutlich, auf etwa 15–20 % . 70 % der Lupus-Babys mit AV-Block III° brauchen frühzeitig einen Schrittmacher. Da man einen AV-Block pränatal feststellen kann, sollte zwischen der 16 und 30. Schwangerschaftswoche ein Bradykardie-Screening erfolgen, zum Beispiel mittels fetaler Echokardiografie. Es gibt keine generellen Empfehlungen zur Art der Untersuchung oder der Frequenz. Wir empfehlen unseren Patientinnen in der Erstschwangerschaft eine solche Untersuchung alle zwei Wochen, bei einer vorangegangenen Schwangerschaft mit kongenitalem AV-Block wöchentlich. Warum soll man so häufig kontrollieren? R. Fischer-Betz: Weil sich der AV-Block III° innerhalb weniger Tage entwickeln kann und ein bereits etablierter vollständiger AV-Block auf eine Therapie schlecht anspricht. Ein AV-Block ersten Grades ist aber vollständig oder partiell reversibel, deshalb wird in diesem Fall eine engmaschige Herzfrequenzkontrolle empfohlen, bei Rückbildung kann man zuwarten. Bei Persistenz oder Progredienz in höhergradige Blockbilder wird eine Prüfung des Nutzens/Risikos einer Therapie mit fluorierten Steroiden wie Betamethason erfolgen. Diese Steroide passieren die Plazentaschranke. Eine solche Entscheidung sollte immer interdisziplinär und mit entsprechender Patientenaufklärung erfolgen. Postnatal sollte man ein EKG beim Baby anordnen, vor allem um einen normalen Herzrhythmus zu dokumentieren. Soll man einer Schwangeren mit Antikörpern vorbeugend Steroide geben? R. Fischer-Betz: Nein – das birgt zu viele Risiken. Stattdessen könnte Hydroxychloroquin günstig sein: Eine retrospektive Auswertung des «Neonatal Lupus Registry» ergab eine Reduktion der Rezidive eines kongenitalen AV-Blocks um 50 % , wenn die Mütter in der Schwangerschaft ein Antimalaria-Mittel eingenommen hatten.19 Wir empfehlen daher die Einnahme von Hydroxychloroquin allen Patientinnen, deren Kinder aus einer vorangegangenen Schwangerschaft einen neonatalen Lupus und einen kongenitalen Herzblock hatten. Heute können viele SLE-Patientinnen zu ihrem Wunschkind kommen. Was ist das Wichtigste dabei? R. Fischer-Betz: Eine Beratung der Patientin vor der Konzeption und eine interdisziplinäre Betreuung durch Gynäkologen und Rheumatologen. Wichtig ist hierbei, zur richtigen Zeit die richtigen Untersuchungen anzuordnen – dann profitieren Mutter und Kind. Wir haben in den vergangenen Jahren viel gelernt. Ich hoffe, dass wir in Zukunft durch spezielle Schwangerschaftsregister für rheumatische Erkrankungen noch mehr Daten zum Verlauf von Schwangerschaften und Risiken bekommen. In Deutschland gibt es seit 2015 das «Rhekiss»-Register20, in der Schweiz «RePreg»21 und in Österreich wird gerade ein Register aufgebaut. <a class="literatur" data-toggle="collapse" href="#collapseLiteratur" aria-expanded="false" aria-controls="collapseLiteratur" >Literatur</a> <div class="collapse" id="collapseLiteratur"> 1 Ekblom-Kullberg S et al.: Scand J Rheumatol 2009; 38(5): 375-80 2 Clowse ME et al.: Arthritis Care Res 2012; 64(5): 668-74 3 Silva CA, Brunner HI: Lupus 2007; 16(8): 593-9 4 Shabanova SS et al.: Clin Exp Rheumatol 2008; 26(3): 436-41 5 Lawrenz B et al.: Lupus 2011; 20(11): 1193-7 6 Ma W et al.: J Womens Health (Larchmt) 2013; 22(12): 1023-7 7 Gasparin AA et al.: Lupus 2016; 25(3): 227-32 8 Morel N et al.: J Clin Endocrinol Metab 2013; 98(9): 3785-92 9 Petri M: Rheum Dis Clin North Am 2007; 33(2): 227-35 10 Lateef A et al.: Best Pract Res Clin Rheumatol 2013; 27(3): 435-47 11 Levy RA et al.: Lupus 2001; 10(6): 401-4 12 Buyon JP et al.: Ann Intern Med 2015; 163(3): 153-63 13 Clowse ME et al.: Arthritis Rheum 2006; 54(11): 3640-7 14 Costedoat-Chalumeau N et al.: Rev Med Interne 2005; 26(6): 467-9 15 Smyth A et al.: Clin J Am Soc Nephrol 2010; 5(11): 2060-8 16 Imbasciati E et al.: Nephrol Dial Transplant 2009; 24: 519-25 17 Bertsias GK et al.: Ann Rheum Dis 2012; 71(11): 1771-82 18 Fischer-Betz R et al.: Rheumatology (Oxford) 2013; 52(6): 1070-6 19 Izmirly PM et al.: Ann Rheum Dis 2010; 69(10): 1827-1830 20 <a href="http://www.rhekiss.de">www.rhekiss.de</a> 21 <a href="http://www.scqm.ch/en/aerzte/schwangerschaftsregister-repreg/">www.scqm.ch/en/aerzte/schwangerschaftsregister-repreg/</a> </div>

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