Fachthema

Zwei gleichartige pharmakokinetische Booster

Ritonavir und Cobicistat – worin liegen die Unterschiede?

Jatros, 21.09.2017

Autor:
Leonie Meemken
Pharmazeutin
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Web: www.meettheexperts.at

Infektiologie

Ritonavir und Cobicistat sind zwei potente CYP3A4-Inhibitoren. Ihre Aufgabe ist es, die Plasmakonzentrationen anderer CYP3A4-Substrate, mit denen sie gleichzeitig eingenommen werden, zu boostern bzw. die Halbwertszeit, z.B. von Atazanavir, Darunavir, Lopinavir oder Elvitegravir, zu verlängern. Das folgende Beispiel veranschaulicht, wie sich die Auswahl des Boosters auf den Erfolg der Begleitmedikation auswirkt.

Fallbeispiel

Bei einem 35-jährigen HIV-infizierten Mann, der unter einer paranoiden Schizophrenie leidet, wird eine behandlungsresistente Psychose diagnostiziert. Trotz erhöhter Olanzapin-Dosis von 40mg/Tag zeigte sich sechs Wochen nach Therapiestart keine Verbesserung der psychotischen Symptome. Die antiretrovirale Therapie besteht aus Atazanavir/Ritonavir.
Bei einer erneuten Episode von Wahnvorstellungen und Halluzinationen wurde die Ursache für das Therapieversagen entdeckt. Ein „therapeutic drug monitoring“ (TDM) zeigte eine niedrige Olanzapin- Konzentration von 26µg/l (Referenzwert 20–75µg/l) im Blut. Nach einer weiteren Dosiserhöhung auf 80mg/Tag verschwanden die psychotischen Symptome. Die Olanzapin-Spiegel stiegen auf 77µg/l, extrapyramidale Symptome oder ein metabolisches Syndrom traten nicht auf.

Hinter dieser vermeintlichen behandlungsresistenten Psychose steckte eine Interaktion zwischen Olanzapin und Ritonavir. Olanzapin wird über das Isoenzym Cytochrom P450 1A2 (CYP1A2) und die UDP-Glucuronyltransferase (UGT) metabolisiert. Ritonavir induziert die beiden Enzyme. Dies spiegelt sich in einer Pharmakokinetik(PK)-Studie mit 14 Gesunden wider. Unter Ritonavir 300– 500mg BID wurden eine Abnahme der maximalen Olanzapin-Spiegel bei einer Dosis von 10mg um 40% und eine Verlängerung der Halbwertszeit (HWZ) um 50% festgestellt.
Die Interaktion wurde durch Dosiserhöhung von Olanzapin überwunden. Alternativ stehen andere Neuroleptika wie Aripiprazol und Quetiapin zur Verfügung, die nicht über CYP1A2 abgebaut werden. Als CYP3A4-Substrat wird ihre Dosis in Gegenwart von starken CYP3A4-Inhibitoren auf ein Viertel bzw. bei Quetiapin auf ein Achtel reduziert.
Weiters besteht die Möglichkeit, Cobicistat als Booster zu wählen und damit die induzierenden Eigenschaften von Ritonavir zu umgehen.

Eigenschaften der Booster

Ritonavir hemmt neben CYP3A4 die Isoenzyme CYP2D6, CYP2C19, CYP2C8, CYP2C9 und die Transportermoleküle PGlykoprotein (P-gp), „breast cancer resistance protein“ (BCRP), organische anionische Transporter-Polypeptide (OATP) und „multi drug and toxin extrusion protein“ (MATE1). Zudem ist Ritonavir für seine induzierenden Effekte auf die Isoenzyme CYP1A2, CYP2B6, CYP2C9, CYP2C19 und die UGT-Familie bekannt. Durch diese Eigenschaften kann es zum Wirkungsverlust der Begleitmedikation kommen.
Ritonavir selbst wird intensiv über CYP3A4 und zu einem geringeren Anteil über CYP2D6 abgebaut. Sein Hauptmetabolit Isopropylthiazol zeigt antivirale Aktivität. Es wird größtenteils über die Faeces ausgeschieden. Die HWZ beträgt 3–5 Stunden. Es wird keine Dosisanpassung bei Patienten mit Niereninsuffizienz oder einer milden („Child-Pugh class A“) bis moderaten Leberinsuffizienz („Child-Pugh class B“) notwendig.

Cobicistat ist strukturell fast identisch mit Ritonavir, zeigt aber keine antivirale Aktivität. Cobicistat 150mg QD entspricht dem pharmakokinetischen Boostereffekt von Ritonavir 100mg QD. Dafür sorgt der starke bzw. schwache inhibitorische Effekt auf CYP3A bzw. CYP2D6. Im Vergleich zu Ritonavir besitzt Cobicistat keine enzyminduzierenden Effekte auf das Cytochrom P450 (CYP450), UGT und P-gp, was einen Vorteil beim Einsatz einiger Begleitmedikamente ergibt.
Bei den Transportermolekülen ist der Effekt ident mit Ritonavir. P-gp, BCRP, OATP1B1, OATP1B3 und MATE1 werden gehemmt. MATE1 ist in die renale Tubulussekretion von Kreatinin involviert. Studien mit Cobicistat und Ritonavir zeigten einen 10–15%igen Anstieg der Kreatinin- Serum-Konzentration, unbeeinflusst von der aktuellen renalen Funktion.

Der Anstieg des Serum-Kreatinins unter Cobicistat war noch stärker ausgeprägt als unter Ritonavir, was über den aktiven Transport von Cobicistat durch die organischen Kationentransporter OCT2 in die tubuläre Zelle erklärt wird. Das führt zu einer Akkumulation von Cobicistat in der Zelle und damit zu einem stärkeren inhibitorischen Effekt auf MATE1.
In einer randomisierten Vergleichsstudie mit Atazanavir und den beiden Boostern Cobicistat und Ritonavir wurde ein höherer Anstieg des Serum-Kreatinins im Cobicistat-Arm verglichen mit dem im Ritonavir-Arm gemessen. Cobicistat wird zu 99% unverändert ausgeschieden (90% Faeces, 10% Urin).

Auswahl der passenden Begleitmedikation

Da PK-Studien zum Interaktionspotenzial von Cobicistat mit der Begleitmedikation noch unzureichend sind, werden Interaktionen aus theoretischen Überlegungen und Patientenfällen abgeleitet. Was ist beim Einsatz der Begleitmedikation mit den beiden Boostern zu beachten?

Säureblocker

Im Gegensatz zu Darunavir und Elvitegravir ist Atazanavir eine Substanz, die abhängig vom ph-Wert im Magen gelöst wird und nur so vom Körper resorbiert werden kann. Für therapienaive und vorbehandelte Patienten, die Atazanavir mit Cobicistat oder Ritonavir ohne Tenofovir einnehmen, ist die Empfehlung einfach. Geboostertes Atazanavir sollte 10 Stunden nach der Gabe eines H2-Blockers eingenommen werden.
Die Empfehlung für vorbehandelte Patienten, die Tenofovir mit Atazanavir/Cobicistat einnehmen, ist die Atazanavir- Dosis mit Ritonavir 100mg auf 400mg zu erhöhen.
Anders als bei Tenofovirdisoproxilfumarat (TDF) scheint Tenofoviralafenamid (TAF) diese Interaktion nicht hervorzurufen, sodass TAF oder auch Abacavir/Lamivudin (ABC/3TC) eine gute Alternative darstellt.

CYP3A4-Substrate

Cobicistat und Ritonavir zeigen einander ähnliche Profile der Interaktion mit CYP3A4-Substraten.

Dosisfindungsstudien bestätigen, dass Cobicistat-Dosen von 100 oder 200mg die Midazolam-Clearance um 95% senken. Das ist vergleichbar mit einer Reduktion der Midazolam-Clearance von 96% mit Ritonavir 100mg QD. Es gibt eine Reihe von Case Reports, die das Interaktionspotenzial der CYP3A4-Inhibition von Cobicistat darstellen. Dieses Interaktionsprofil ist dem von Ritonavir sehr ähnlich: ein Cushing-Syndrom mit Fluticason-Nasentropfen, eine schwere periphere Neuropathie mit Vinblastin, Tacrolimus-Toxizitäten und zahlreiche erhöhte Tacrolimus-Konzentrationen im Blut, schwere blaue Flecken und erhöhte Rivaroxaban-Konzentrationen, akute Ischämie am Bein nach Einsatz von egotaminhaltigen Präparaten. Teilweise werden die Interaktionen in den bestehenden Datenbanken beschrieben, teilweise entspricht das Interaktionsphänomen dem von Ritonavir.

CYP3A4-Induktoren

Ritonavir hat eventuell ein stärkeres Potenzial, die induzierenden Eigenschaften einiger Medikamente zu überwinden.

Carbamazepin ist ein CYP3A4-Induktor. Aufgrund des Risikos für einen Wirkungsverlust der antiretroviralen Therapie ist Carbamazepin mit Atazanavir/Cobicistat und Darunavir/Cobicistat kontraindiziert. Es wird ein alternatives Antiepileptikum empfohlen.

Diese Empfehlung gilt generell auch für Ritonavir. In Datenbanken zu den Proteasehemmern werden die Interaktionen mit Carbamazepin als ein wenig milder beschrieben. Für Atazanavir/Ritonavir wird unter Carbamazepin von erniedrigten Atazanavir-Spiegeln ausgegangen, die monitoriert und dosisangepasst werden. Unter Darunavir/Ritonavir (DRV/r) wird eine Dosisreduktion von Carbamazepin um 25–50% empfohlen. Diese Empfehlung wird durch eine Studie gestützt, die die Kombination DRV/r 600/100mg BID mit Carbamazepin 200mg BID untersucht hat. Es ist nur eine leichte Senkung der DRV-Spiegel von 14% gesehen worden. Diese Empfehlung ist mit größter Vorsicht auf das DRV/r-QD-Regime zu übertragen.

Eine In-vitro-Studie hat demonstriert, dass Ritonavir im Gegensatz zu Cobicistat mehr Potenzial besitzt, den induzierenden Effekt einiger Substanzen, wie z.B. den von Rifampicin, zu überwinden. Das ist bei Rifabutin bestimmt der Fall. Rifabutin ist mit Cobicistat-Regimen kontraindiziert und mit Ritonavir in einer Dosis von 150mg dreimal die Woche möglich. Bei den anderen Medikamenten ist diese These aufgrund des Risikos für einen Wirkungsverlust der ART noch zu hinterfragen.

Ritonavir als Induktor

Der im Fallbeispiel bereits beschriebene induzierende Effekt von Ritonavir auf verschiedene Begleitmedikamente zeigt sich z.B. auch in Kombination mit Sertralin und Paroxetin über das Isoenzym CYP2D6. Die Sertralin-Spiegel fielen unter DRV/r 400/100mg BID und Sertralin 50mg um 49% ab. Dieser Abfall wird bei Elvitegravir/ Cobicistat/Tenofoviralafenamid/ Emtricitabin nicht gesehen. Das Gleiche gilt für Bupropion. Unter Ritonavir fallen die Bupropion-Spiegel, unter Cobicistat steigen sie an.

Diverse andere Interaktionen

Ethinylestradiol wird intensiv über CYP3A4, CYP2C9 und UGT1A1 abgebaut. Da Atazanavir zusätzlich zu dem induzierenden Potenzial von Ritonavir auf UGT1A1 dieses Enzym hemmt, wird nur ein 19%iger Abfall der Ethinylestradiol-Konzentrationen gemessen. Damit ist eine Ethinylestradiol-Dosis von 30µg in Gegenwart von Atazanavir/Ritonavir möglich. Das gilt ebenfalls für Elvitegravir/Cobicistat/ Tenofoviralafenamid/Emtricitabin.

Dabigatranetexilat (DE) ist ein Prodrug, das über eine Esterase in seine aktive Form überführt wird. DE ist ein Substrat des P-gp. P-gp-Induktoren und -Inhibitoren entscheiden über die Menge, die zur Verfügung steht, um das Prodrug umzuwandeln. Unter Cobicistat 150mg QD wurde bei gleichzeitiger Gabe eine erhöhte Dabigatran-AUC von 127% und eine verlängerte Thrombinzeit (von 46% auf 51%) gemessen. Auch ein zeitlicher Abstand der Einnahme der beiden Medikamente milderte die Interaktion nicht. Dagegen wurden keine erhöhten Dabigatran-Spiegel unter Ritonavir 100mg QD gefunden. Fallberichte zeigen die gute Kombinierbarkeit von Dabigatran 110mg oder 150mg BID mit Lopinavir/Ritonavir und Atazanavir/ Ritonavir. Vorsicht ist geboten bei Patienten mit einer schweren Niereninsuffizienz.

Interaktionen innerhalb der ART

Bei den NNRTI ist nur die Kombination von Etravirin mit Darunavir/Ritonavir zu nennen. Unter Cobicistat-Regimen machen sich die induzierenden Effekte von Efavirenz und Etravirin zu stark bemerkbar.
Weiters wird die duale Cobicistat-Boosterung von Elvitegravir plus Proteasehemmer diskutiert. Da die Elvitegravir-Spiegel unter Atazanavir um 80% ansteigen, wird eine Elvitegravir-Dosis von 85mg benötigt, die gerade nicht zur Verfügung steht. Interessanter ist die Kombination von Darunavir 800mg QD plus Elvitegravir/Cobicistat/ Tenofoviralafenamid/Emtricitabin.

Zusammenfassung

Cobicistat besitzt das gleiche Interaktionsprofil wie Ritonavir in Kombination mit CYP3A4-Substraten. Bei einigen Neuroleptika, Antidepressiva oder Theophyllin, die durch den induzierenden Effekt von Ritonavir in ihrer Wirkung reduziert werden, ist Cobicistat zu bevorzugen. Auch hormonelle Kontrazeption mit hochdosiertem Ethinylestradiol ist möglich. Die Therapie der Tuberkulose ist durch die Empfehlung zur Dosierung von Rifabutin unter einem RTV- geboosterten PI gegeben. Dabigatran ist günstiger mit Ritonavir kombinierbar. Da es sich um individuelle Arzneimittelkombinationen handelt, steht die Liverpool-Interaktionsdatenbank zur Verfügung oder der Interaktionscheck bei „Meet the Experts“.

Literatur: