Stellenwert der Immuntherapie beim metastasierten NSCLC gefestigt

Jatros

Autor:

PD Dr. Dr. Sacha Rothschild

Behandlungszentrum Lunge, Universitätsspital Basel Klinik für Medizinische Onkologie, Departement Innere Medizin, Universitätsspital Basel E-Mail: sacha.rothschild@usb.ch

05.10.2017

Das bessere Verständnis der molekularen Grundlagen des Lungenkarzinoms mit den entsprechenden zielgerichteten Therapien und auch die Einführung der Immuntherapie haben die Prognose beim metastasierten NSCLC in den letzten Jahren für viele Patienten verbessert. Trotzdem ist das Lungenkarzinom weiterhin der am häufigsten zum Tod führende Tumor und weitere Verbesserungen der Therapiestrategien sind unabdingbar. Am diesjährigen ASCO Meeting ist eine Vielzahl von interessanten Studien präsentiert worden. Hier sollen einige der für den klinischen Alltag relevanten Arbeiten zusammengefasst werden. <hr /> <h2>Lokalisiertes nicht kleinzelliges Lungenkarzinom (NSCLC)</h2> In westlichen Ländern kann bei ca. 10–15 % der Adenokarzinome der Lunge eine aktivierende EGFR-Mutation gefunden werden. Eine solche ist prädiktiv für das Ansprechen auf EGFR-Tyrosinkinaseinhibitoren (TKI) in der metastasierten Situation. Die Prognose von Patienten mit EGFR-mutiertem, metastasiertem Lungenkarzinom konnte durch die Einführung der EGFR-TKI deutlich verbessert werden, sodass das mittlere Überleben heute bei rund drei Jahren liegt. Bisher gibt es keinen etablierten Stellenwert für die EGFR-Mutationsanalyse und eine zielgerichtete Therapie bei frühen, kurativ behandelbaren Lungenkarzinomen. In der CTONG-1104-Studie wurden 220 Patienten mit EGFR-mutiertem NSCLC im Stadium II–IIIA (N1–2) nach kompletter Resektion zu einer konventionellen adjuvanten Chemotherapie mit 4 Zyklen Cisplatin und Vinorelbin oder zu einer zielgerichteten Therapie mit Gefitinib 250mg täglich für 2 Jahre randomisiert.1 Rund zwei Drittel der in die Studie eingeschlossenen Patienten hatten ein Stadium IIIA. Der primäre Endpunkt der Studie war das krankheitsfreie Überleben, dieses konnte mit einem Median von 28,7 vs. 18,0 Monaten signifikant verlängert werden. Es zeigten sich keine unerwarteten Nebenwirkungen. Während rund 50 % der Patienten unter der Chemotherapie mindestens eine Nebenwirkung vom Grad 3 oder höhere erlitten, waren es bei Gefitinib nur 12,3 % . Die Lebensqualität der Patienten war unter Gefitinib besser. Eine wichtige Limitation der Studie ist die Tatsache, dass es bisher keine Resultate für das Gesamtüberleben der Patienten gibt und auch nichts über die nachfolgende Behandlung von Patienten mit Rezidiv bekannt ist. Zudem ist es wichtig zu erwähnen, dass für das initiale Staging kein PET/CT erforderlich war. Auch die Dauer der Therapie von 2 Jahren und die damit verbundenen Kosten sollten berücksichtigt werden, sodass vorerst die Chemotherapie für diese Patienten der Standard bleibt. Die Rolle einer prophylaktischen Ganzhirnbestrahlung (PCI) bei lokal fortgeschrittenen Lungenkarzinomen wurde in verschiedenen nicht randomisierten Studien untersucht. Mit der NVALT11-Studie wurde diese Frage erstmals prospektiv randomisiert untersucht.2 Eingeschlossen wurden Patienten mit radikal behandeltem NSCLC im Stadium III. 175 Patienten wurden zu einer prophylaktischen Ganzhirnbestrahlung (36 Gy in 18 Fraktionen, 30 Gy in 12 Fraktionen oder 30 Gy in 10 Fraktionen) oder zu einer Beobachtung randomisiert. Die Studie wurde wegen ungenügender Rekrutierung frühzeitig beendet. Die Verteilung von Adenokarzinomen (41 % ) und Plattenepithelkarzinomen (36 % ) war in den beiden Gruppen ausgeglichen. Nach einer medianen Nachbeobachtungszeit von 48,5 Monaten war das Auftreten von symptomatischen Hirnmetastasen bei bestrahlten Patienten signifikant seltener (4,6 % vs. 28,4 % ). Allerdings hatten Patienten nach Radiotherapie signifikant häufiger neurologische Symptome ohne Hirnmetastasen (36,0 % vs. 11,3 % ). Das Gesamtüberleben war in beiden Gruppen nicht unterschiedlich (median 24,2 vs. 21,9 Monate). Die Lebensqualität war mit Ausnahme des Zeitpunkts 3 Monate nach Randomisierung nicht unterschiedlich. Basierend auf diesen Daten kann keine generelle Empfehlung zur PCI beim lokal fortgeschrittenen NSCLC ausgesprochen werden. Die neuen Immuncheckpoint-Inhibitoren werden in verschiedenen Studien auch im kurativen Setting bei früheren Lungenkarzinomen untersucht. Die Studie von Chaft et al. war bereits früher präsentiert worden und wurde am ASCO mit neuen Daten vorgestellt.3 In dieser Studie erhielten 22 Patienten mit einem NSCLC im Stadium I (>2cm), II oder III zwei Gaben Nivolumab vor der geplanten Tumorresektion. Als wichtigstes Resultat konnte gezeigt werden, dass die neoadjuvante Therapie mit Nivolumab sicher ist und nicht zu einer Verzögerung der Tumorresektion führte. Bei knapp der Hälfte der Patienten (9/21 Patienten, 43 % ) konnte ein Ansprechen in der histopathologischen Aufarbeitung des Resektats dokumentiert werden. Diese Studie gibt ein klares Signal für die Weiterentwicklung der Immuntherapie im kurativen Setting, wie sie beispielsweise auch in der Studie SAKK 16/14 (NCT02572843) beim NSCLC Stadium IIIA untersucht wird. <h2>Metastasiertes nicht kleinzelliges Lungenkarzinom – Immuntherapie</h2> Aus mehreren Studien mit PD-1/PD-L1-Inhibitoren wurden Resultate einer längeren Nachbeobachtungszeit vorgestellt. Aus der KEYNOTE-001-Studie wurden 3-Jahres-Überlebensdaten gezeigt.4 Für Patienten mit vorheriger Behandlung lag das Überleben nach 3 Jahren bei 19 % . Bei therapienaiven Patienten war das Überleben nach 3 Jahren 26,4 % . Die KEYNOTE-024-Studie untersuchte Pembrolizumab in der Erstlinientherapie bei Patienten mit einer PD-L1-Expression von ≥50 % . Die primären Resultate der Studie wurden letztes Jahr publiziert.5 Die nun vorgestellte Analyse nach einer mittleren Nachbeobachtungszeit von 19,1 Monaten zeigt weiterhin einen signifikanten Vorteil hinsichtlich des progressionsfreien (PFS) und des Gesamtüberlebens (OS). Das mediane Überleben war in der Pembrolizumab-Gruppe noch nicht erreicht (14,5 Monate für Patienten mit Chemotherapie). Für die Interpretation der Daten ist es wichtig zu wissen, dass bisher zwei Drittel der Patienten im Chemotherapie-Arm eine weitere Therapielinie erhalten haben. 81 % dieser Patienten haben Pembrolizumab im Rahmen der Studie als &bdquo;Cross-over“-Therapie erhalten und weitere 12 % eine Anti-PD-1-Therapie außerhalb der Studie. In der aktuellen Analyse wurden Resultate für das PFS2, d.h. die Zeit von der Randomisierung bis zum Progress unter der Zweitlinientherapie, gezeigt, dieses lag im Median bei 18,3 Monaten bei Patienten, die in der ersten Linie Pembrolizumab erhalten hatten, gegenüber 8,4 Monaten bei Patienten unter platinbasierter Erstlinienchemotherapie. Diese Analyse belegt den Stellenwert von Pembrolizumab als Erstlinientherapie bei Patienten mit einer hohen PD-L1-Expression. Eine bisher ungeklärte Frage ist die nach der Dauer der Immuntherapie und einer möglichen Reexposition von Patienten, bei denen die Therapie wegen Nebenwirkungen pausiert wurde. In einer am ASCO präsentierten Studie wurden 482 Patienten in einer retrospektiven Analyse ausgewertet, die unter einer Anti-PD-1/-PD-L1-Inhibition standen.6 Bei 99 Patienten wurde die Therapie aufgrund von immunvermittelten Nebenwirkungen vorübergehend pausiert. Bei 38 dieser Patienten wurde der Checkpoint-Inhibitor später wieder begonnen. Bei 50 % der Patienten, die erneut mit einem PD-1/PD-L1-Inhibitor behandelt wurden, kam es wieder zum Auftreten einer immunvermittelten Toxizität, dabei trat in der Hälfte der Fälle die gleiche Toxizität wieder auf und in der anderen Hälfte kam es zu einer anderen immunvermittelten Nebenwirkung. Eine erneute Toxizität war korreliert mit der Notwendigkeit einer Hospitalisation bei der ersten Toxizität und mit einer kurzen Therapiedauer (<3 Monate) bis zum Auftreten der ersten Nebenwirkung. Interessanterweise gab es bezüglich der Prognose keinen Unterschied zwischen Patienten, die erneut behandelt wurden, und solchen, bei denen die Immuntherapie definitiv abgesetzt wurde, wenn vor der ersten Toxizität ein Ansprechen auf die Therapie vorlag. Auch wenn diese Studie retrospektiver Natur ist, lässt sich sagen, dass eine erneute Behandlung nach immunvermittelter Toxizität machbar ist. Inwiefern eine Weiterbehandlung bei Patienten, die bereits ein Ansprechen zeigen, notwendig ist, muss in prospektiven Studien weiteruntersucht werden. <h2>Metastasiertes nicht kleinzelliges Lungenkarzinom – zielgerichtete Therapie</h2> Für Patienten mit einer aktivierenden EGFR-Mutation wurde in der ARCHER-1050-Studie der EGFR-TKI Dacomitinib gegen Gefitinib verglichen.7 452 Patienten ohne vorhergehende Systemtherapie wurden 1:1 randomisiert. Drei Viertel der Patienten waren asiatischer Abstammung und die Mehrzahl der Patienten (59 % ) hatte eine Deletion 19 im EGFR-Gen. Das mediane PFS als primärer Endpunkt war unter Dacomitinib signifikant länger (14,7 vs. 9,2 Monate). Die Verträglichkeit von Dacomitinib war schlechter als diejenige von Gefitinib, so mussten 66 % der Patienten die Dosierung reduzieren. Insbesondere waren Diarrhö, Hauttoxizität und Mukositis unter Dacomitinib häufiger. Bisher ist Dacomitinib nicht zugelassen. Aufgrund des klinisch relevanten Zugewinns im PFS stellt Dacomitinib zukünftig eine Option für Patienten mit EGFR-mutiertem NSCLC dar. Osimertinib ist auf Basis der AURA3-Studie8 für die Behandlung von Patienten mit einer T790M-Resistenzmutation nach Vorbehandlung mit einem EGFR-TKI der ersten oder zweiten Generation zugelassen. In einer am ASCO gezeigten Analyse wurden 46 Patienten mit messbaren Hirnmetastasen im Rahmen der AURA3-Studie untersucht.9 Es zeigten sich eine Verdoppelung der Ansprechrate im ZNS unter Osimertinib im Vergleich zur platinbasierten Chemotherapie (70 % vs. 31 % ) und eine signifikante Verlängerung des PFS im ZNS (11,7 vs. 6,8 Monate), womit die Wirksamkeit von Osimertinib bei Hirnmetastasen belegt werden konnte. Die ALEX-Studie verglich den ALK-TKI Alectinib bei ALK-positivem NSCLC gegenüber Crizotinib, der bisherigen Standardtherapie in der Erstlinienbehandlung.10 Unter Alectinib zeigte sich eine eindrucksvolle Verlängerung des PFS, welches nach einer medianen Nachbeobachtungszeit von 18,6 Monaten im Alectinib-Arm noch nicht erreicht war und für Crizotinib bei 11,1 Monaten lag. Die PFS-Rate von 11,1 Monaten entspricht der aus der Zulassungsstudie (PROFILE 1014) erwarteten Zeit.11 Patienten mit einem ALK-positiven NSCLC haben eine höhere Wahrscheinlichkeit, im Laufe der Erkrankung Hirnmetastasen zu entwickeln. Nach 12 Monaten lag die kumulative Inzidenz von Hirnmetastasen bei 41,4 % für Patienten unter Crizotinib und sie war unter Alectinib mit 9,4 % signifikant kleiner. Dies entspricht eines relativen Risikos von 84 % . Alectinib war besser verträglich als Crizotinib und zeigte insbesondere weniger höhergradige Toxizitäten. Die ALEX-Studie wurde am Tag der Präsentation am ASCO als Vollpublikation veröffentlicht.12 Eine HER2-Überexpression (Immunhistochemie, IHC 2+ und 3+) kommt bei ca. 15–30 % der Patienten mit NSCLC vor, wohingegen HER2-Mutationen mit 1–5 % deutlich seltener sind. Trastuzumab-Emtansin (T-DM1) ist ein HER2-Antikörper konjugiert mit einer zytotoxischen Substanz. In einer Phase-II-Studie wurde T-DM1 bei 40 Patienten mit HER2 überexprimierendem NSCLC nach Vorbehandlung mit mindestens einer platinbasierten Chemotherapie untersucht.13 Bei Patienten mit einer mäßiggradigen HER2-Expression (IHC 2+) wurde unabhängig vom HER2-Amplifikationsstatus kein Ansprechen gesehen. Bei Patienten mit einer starken HER2-Expression (IHC 3+) zeigte sich ein Ansprechen bei 20 % (4/20) der Patienten. Im Rahmen einer Basket-Studie wurde T-DM1 u.a. bei 18 Patienten mit einem HER2-mutierten NSCLC untersucht.14 Es zeigte sich ein Tumoransprechen bei 8 (44 % ) der Patienten, die alle schon mehrere Vortherapien, u.a. auch mit HER2-gerichteten Substanzen, erhalten hatten. Keiner der Patienten mit einer HER2-Mutation hatte eine hohe HER2-Expression in der IHC. Es scheint, dass das Vorliegen einer HER2-Mutation beim NSCLC der wichtigere prädiktive Faktor für eine gegen HER2 gerichtete Therapie ist. <h2>Kleinzelliges Lungenkarzinom</h2> Für das kleinzellige Lungenkarzinom (SCLC) gab es am diesjährigen ASCO nur wenige Daten. Es wurden erste Resultate einer randomisierten Studie (CheckMate-032-Expansionskohorte) präsentiert.15 Patienten mit metastasiertem SCLC nach mindestens einer Vorbehandlung mit einer platinbasierten Chemotherapie wurden im Verhältnis 3:2 zu Nivolumab 1mg/kg + Ipilimumab 3mg/kg (4 Zyklen) oder Nivolumab 3mg/kg als Monotherapie randomisiert. Die Ansprechraten lagen bei 21 % für die Kombination und bei 12 % für die Monotherapie mit Nivolumab. Das Gesamtüberleben nach 2 Jahren war mit der Kombination fast doppelt so lang wie mit der Monotherapie (26 % vs. 14 % ). Diese Resultate zeigen, dass auch beim SCLC ein langfristiges Tumoransprechen möglich ist. Olaparib ist ein PARP-Inhibitor, der in einer randomisierten Studie bei Patienten mit &bdquo;extensive disease SCLC“ ohne Vorbehandlung in Kombination mit Cisplatin/Etoposid gegenüber der Chemotherapie mit Placebo untersucht worden ist.16 Die Studie war negativ, weder das PFS noch das OS konnte durch die zusätzliche Therapie mit Olaparib verlängert werden, hingegen erhöhte sich die Hämatotoxizität. <div id="Keypoints"> <h2>Fazit</h2> Mit den am diesjährigen ASCO Annual Meeting präsentierten Daten zum Lungenkarzinom ist der Stellenwert der Immuntherapie beim metastasierten NSCLC gefestigt worden. Bei der zielgerichteten Therapie wird durch die Veröffentlichung der ALEX-Studie der Behandlungsstandard in der Erstlinientherapie des ALK-positiven NSCLC geändert, Alectinib sollte nun die bevorzugte Behandlung sein. Für das kleinzellige Lungenkarzinom ergeben sich keine Neuerungen. </div> Quelle: State of the Art Session „Interstitial Lung Disease and Pulmonary Vascular Diseases“, ERS International Congress, 12. September 2017, Mailand <a class="literatur" data-toggle="collapse" href="#collapseLiteratur" aria-expanded="false" aria-controls="collapseLiteratur" >Literatur</a> <div class="collapse" id="collapseLiteratur"> 1 Wu Y-L, Zhong W et al.: Gefitinib (G) versus vinorelbine+cisplatin (VP) as adjuvant treatment in stage II-IIIA (N1-N2) non-small-cell lung cancer (NSCLC) with EGFR-activating mutation (ADJUVANT): a randomized, phase III trial (CTONG 1104). J Clin Oncol 2017; 35: abstract 8500 2 Groen HJM et al.: Prophylactic cranial irradiation (PCI) versus observation in radically treated stage III non-small cell lung cancer (NSCLC): a randomized phase III NVALT11 study. J Clin Oncol 2017; 35: abstract 8502 3 Chaft JE et al.: Neoadjuvant nivolumab in early-stage, resectable non-small cell lung cancers. J Clin Oncol 2017; 35: abstract 8508 4 Leighl NB et al.: KEYNOTE-001: 3-year overall survival for patients with advanced NSCLC treated with pembrolizumab. J Clin Oncol 2017; 35: abstract 9011 5 Reck M et al.: Pembrolizumab versus chemotherapy for PD-L1–positive non–small-cell lung cancer. N Engl J Med 2016; 375: 1823-33 6 Santini FC et al.: Safety of retreatment with immunotherapy after immune-related toxicity in patients with lung cancers treated with anti- PD(L)-1 therapy. J Clin Oncol 2017; 35: abstract 9012 7 Mok T et al.: Dacomitinib versus gefitinib for the firstline treatment of advanced EGFR mutation positive nonsmall cell lung cancer (ARCHER 1050): a randomized, open-label phase III trial. J Clin Oncol 2017; 35: abstract LBA9007 8 Mok TS et al.: Osimertinib or platinum–pemetrexed in EGFR T790M-positive lung cancer. N Engl J Med 2017; 376: 629-40 9 Mok T et al.: CNS response to osimertinib in patients (pts) with T790M-positive advanced NSCLC: data from a randomized phase III trial (AURA3). J Clin Oncol 2017; 35: abstract 9005 10 Shaw AT et al.: Alectinib versus crizotinib in treatment-naive advanced ALK positive non-small cell lung cancer (NSCLC): primary results of the global phase III ALEX study. J Clin Oncol 2017; 35: abstract LBA9008 11 Solomon BJ et al.: First-line crizotinib versus chemotherapy in ALK-positive lung cancer. N Engl J Med 2014; 371: 2167-77 12 Peters S et al.: Alectinib versus crizotinib in untreated ALK-Positive non-small-cell lung cancer. N Engl J Med 2017; NEJMoa1704795 13 Stinchcombe T et al.: Efficacy, safety, and biomarker results of trastuzumab emtansine (T-DM1) in patients (pts) with previously treated HER2-overexpressing locally advanced or metastatic non-small cell lung cancer (mNSCLC). J Clin Oncol 2017; 35: abstract 8509 14 Li BT et al.: Ado-trastuzumab emtansine in patients with HER2 mutant lung cancers: results from a phase II basket trial. J Clin Oncol 2017; 35: abstract 8510 15 Hellmann MD et al.: Nivolumab (nivo) ± ipilimumab (ipi) in advanced small-cell lung cancer (SCLC): first report of a randomized expansion cohort from CheckMate 032. J Clin Oncol 2017; 35: abstract 8503 16 Owonikoko TK et al.: Randomized trial of cisplatin and etoposide in combination with veliparib or placebo for extensive stage small cell lung cancer: ECOGACRIN 2511 study. J Clin Oncol 2017; 35: abstract 8505 </div>

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