Fachthema

ERS 2017

Idiopathische Lungenfibrose: eine oder mehrere Krankheiten?

Jatros, 05.10.2017

Bericht:
Reno Barth
Quelle:
State of the Art Session „Interstitial Lung Disease and Pulmonary Vascular Diseases“, ERS International Congress, 12. September 2017, Mailand

Pneumologie

Die Taxonomie der Lungenerkrankungen ist gegenwärtig generell in Diskussion. Damit drängt sich auch die Frage auf, ob es sich bei der idiopathischen Pulmonalfi brose überhaupt um eine eigenständige Erkrankung handelt.

Die Diagnose der idiopathischen Lungenfibrose (IPF) hat sich über viele Jahre und durch viele Studien langsam herausgebildet. Prof. Dr. Bruno Crestani von der Universität Paris Diderot weist auf eine der ersten systematischen Beschreibungen der Erkrankung (damals noch kryptogene fibrosierende Alveolitis genannt) im Jahr 1980 hin.1 In dieser, die Jahre 1955 bis 1973 umfassenden, Fallserie litten 30% der Betroffenen unter „Arthritis“ oder anderen immunologischen Erkrankungen. Bei Patienten mit in der Lungenbiopsie nachgewiesener Fibrosierung lag das Fünf-Jahres-Überleben in dieser Publikation bei etwas unter 50%. Crestani: „Das ist auch ungefähr das Überleben, das wir heute noch sehen.“ Die Studie untersuchte auch die Zusammenhänge zwischen Patientenalter und Prognose und fand das schlechteste Outcome bei Patienten älter als 70 Jahre. Auch daran hat sich bis heute nichts geändert. Crestani: „Auch wenn diese Serie zweifellos Patienten enthielt, bei denen man heute keine IPF diagnostizieren würde, so kann man doch davon ausgehen, dass es sich zum Teil um eine IPF-Serie gehandelt hat.“

Das Konglomerat der Pathologien entwirren

Der Terminus idiopathische Pulmonalfibrose wurde in den USA geprägt. Ursprünglich umfasste er vier verschiedene Formen interstitieller Pneumonie sowie eine Reihe weiterer Erkrankungen, alle mit unterschiedlicher Genese und Prognose.2 Crestani: „Das sehen wir heute nicht mehr so.“ Allerdings war die „usual interstitial pneumonia“ (UIP) bereits Bestandteil dieses Krankheitsbildes. Im Jahr 2000 fand eine Studie in einer Serie von Patienten mit IPF nach damaligem Verständnis in 55% der Fälle eine UIP. Diese Patienten hatten mit einem Fünf-Jahres-Überleben von 43% und einem Zehn-Jahres-Überleben von 15% die schlechteste Prognose.3 „Das ist die Krankheit, die wir heute als IPF bezeichnen“, sagt Crestani. Im Gegensatz zu den UIP-Patienten waren in dieser Kohorte von den Patienten mit zellulärer nicht spezifischer interstitieller Pneumonie (NSIP) nach 10 Jahren noch alle am Leben. Im Vergleich dazu war die Prognose einer fibrotischen NSIP mit einem Zehn-Jahres-Überleben von 35% deutlich schlechter. Dies konnte in weiteren Studien bestätigt werden. Crestani: „NSIP kann man auch nicht als benigne Erkrankung bezeichnen.“
Die heute gültige Definition der IPF4 stammt aus dem Jahr 2011 und bezeichnet IPF als „spezifische Form einer chronischen, progressiv fibrosierenden interstitiellen Pneumonie unbekannter Ursache, die primär bei älteren Erwachsenen auftritt, auf die Lunge beschränkt bleibt und mit dem histopathologischen und/oder radiologischen Muster einer UIP assoziiert ist.“ Crestani weist auf einen wesentlichen Vorteil dieser Definition hin: Für die Diagnose wird keine Biopsie mehr benötigt. Dafür gibt es Evidenz. Studiendaten zeigen, dass sich das Überleben von bioptisch diagnostizierten IPF-Patienten nicht vom Überleben jener Patienten unterscheidet, bei denen die Diagnose einer IPF allein radiologisch gestellt wurde5: „Das legt zumindest nahe, dass wir mit beiden Methoden die gleiche Krankheit diagnostizieren.“

Klinische Diagnose der Histologie ebenbürtig

Die Diagnose wird in der Regel mittels hochauflösender CT (HRCT) gestellt, wobei die UIP durch einige besondere Charakteristika, allen voran ein „Honigwabenmuster“ (honeycombing) auffällt. Damit kann eine definitive Diagnose gestellt werden. Schwierig wird es, wenn das Bild nicht eindeutig ist. Crestani: „Dann benötigen wir eine Biopsie. Allerdings biopsiere ich diese Patienten nicht gerne, und meine Patienten wollen auch keine Biopsie. Hier haben wir also Bedarf nach Verbesserungen. Interessante Ansätze, zum Beispiel auf Basis von Biomarkern, gibt es. Allerdings sind Studien dazu noch im Laufen.“ Generell zeigen Studiendaten, dass Kliniker IPF-Diagnosen zumindest so zuverlässig stellen, wie Radiologen oder Pathologen das können. Im Falle einer NSIP ist die diagnostische Trefferquote deutlich schlechter.6 Dass die aktuellen Diagnosekriterien gut sind, erkenne man, so Crestani, nicht zuletzt daran, dass man weltweit ein ähnliches Verhalten der Erkrankung und insbesondere eine vergleichbare Prognose findet.


Auch ein pathophysiologisches Modell der IPF wurde mittlerweile ausgearbeitet. „Alles beginnt mit der Alteration eines Typ-2-Pneumozyten. Wie es zu dieser Alteration kommen kann, ist nicht ganz geklärt, aber es werden mechanische, endogene und exogene Noxen verdächtigt, wobei unter Letzteren beispielsweise Tabakrauch, Viren und Bakterien in Frage kommen“, so Crestani. Die Voraussetzung für die Schädigung sind allerdings genetische Faktoren sowie das Alter. In dieser Situation beginnt der Pneumozyt unter anderem Cytokine, Chemokine, Lipide, Wachstumsfaktoren etc. auszuschütten, die letztlich zur Aktivierung, Migration und Proliferation von Fibroblasten führen. Es kommt zur Narbenbildung in der Lunge.7 „Wir wissen noch nicht alles, aber wir haben ein gutes pathophysiologisches Modell für die IPF – was auch darauf hinweist, dass es sich hier um eine pathologische Entität handelt.“ Auch Risikogene sind mittlerweile bekannt. Die transkriptomische Signatur einer IPF-Lunge unterscheidet sich sowohl von gesunden Kontrollen als auch von einer NSIP. Auf dieser Basis besteht Hoffnung, dass eine Abgrenzung der IPF von anderen Erkrankungen wie der hypersensitiven Pneumonitis anhand von Biomarkern möglich werden könnte.
Und nicht zuletzt weist Crestani auf die beiden zugelassenen Therapien hin, für die man nicht nur die Wirksamkeit demonstrieren konnte,8, 9 sondern für die man auch ausgearbeitete pathophysiologische Konzepte hat. Pirfenidon hat antifibrotische und entzündungshemmende Eigenschaften und reduziert unter anderem die Akkumulation von Entzündungszellen und die Fibroblastenproliferation. Im Gegensatz dazu ist Nintedanib ein Tyrosinkinase-Inhibitor, der unter anderem den Rezeptor für den Fibroblasten-Wachstumsfaktor (FGF) blockiert.

Bleibt es auch in Zukunft bei einer einzigen IPF-Diagnose?

Es sei allerdings, so Crestani, gut möglich, dass sich das Konzept der IPF in den kommenden Jahren dahingehend verändern wird, dass man zur Definition unterschiedlicher Subtypen kommt oder dass weitere Erkrankungen in die IPF-Definition einbezogen werden. Zu Subtypen der Erkrankung könne man beispielsweise über die Erforschung der genetischen Hintergründe gelangen. Allerdings habe sich bereits gezeigt, dass die Verursacher einer familiären IPF die gleichen Gene sind wie bei der spontanen Erkrankung.10 Eine andere potenzielle Subgruppe sind IPF-Erkrankungen mit definierter Grundkrankheit. Nach aktueller Definition schließt eine Grundkrankheit eine IPF-Diagnose aus. Entwickelt ein Patient mit rheumatoider Arthritis eine von einer IPF nicht zu unterscheidende Lungenerkrankung, so spricht man nicht von einer IPF, sondern von einer RA-ILD. Aktuelle Ergebnisse der französischen TRANSLATE-Studie zeigten jedoch zur allgemeinen Überraschung, dass bei Patienten mit RA-ILD die gleichen Mutationen gefunden werden wie bei familiärer oder spontaner IPF.11 Auch die Prognose der RA-ILD mit UIP-Muster ist mit einer IPF vergleichbar.12 „Ich bin allerdings der Ansicht, dass das unterschiedliche Erkrankungen sind, zwischen denen es gewisse Überschneidungen gibt,“ erklärte Crestani. „Es wird uns nicht weiterbringen, wenn wir alle fibrotischen Lungenerkrankungen in einen Topf werfen.“
Bericht: Reno Barth

Literatur: