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Aufklärung und Einhaltung von Hygieneempfehlungen sind dringend geboten

Zytomegalievirusinfektionen in der Schwangerschaft

<p class="article-intro">Intrauterine Infektionen mit dem Zytomegalievirus (CMV) sind die häufigste Ursache nicht genetischer angeborener Hörschäden und infektionsbedingter neurologischer Entwicklungsstörungen. Trotz intensiver Bemühungen stehen nach wie vor keine etablierten Möglichkeiten einer intrauterinen Prophylaxe oder Therapie zur Verfügung. Eine Aufklärung über die Risiken einer CMV-Infektion in der Frühschwangerschaft und die Instruktion über Infektionswege und Hygieneempfehlungen können zu einer signifikanten Reduktion des Risikos einer mütterlichen Serokonversion führen.</p> <p class="article-content"><div id="keypoints"> <h2>Keypoints</h2> <ul> <li>Kongenitale CMV-Infektionen k&ouml;nnen zu schwerwiegenden neurologischen Sch&auml;den f&uuml;hren.</li> <li>Ein Screening auf CMV ist nicht empfohlen, sowohl seronegative als auch seropositive Schwangere sind gef&auml;hrdet.</li> <li>Wichtigster Risikofaktor f&uuml;r eine m&uuml;tterliche Serokonversion ist der enge Kontakt zu Kleinkindern.</li> <li>Alle Schwangeren sollten im Rahmen der ersten Kontrolle routinem&auml;ssig eine Information &uuml;ber die Risiken durch CMV, die Infektionswege und die Pr&auml;vention durch Hygieneempfehlungen erhalten.</li> </ul> </div> <h2>Risikokonstellation</h2> <p>Neugeborene mit kongenitaler CMVInfektion k&ouml;nnen lebensbedrohlich erkrankt sein. Aber auch asymptomatische Neugeborene haben ein Risiko f&uuml;r neurologische Entwicklungsst&ouml;rungen, welche in den ersten Lebensjahren manifest werden, insbesondere f&uuml;r Taubheit. Die m&uuml;tterliche Seropr&auml;valenz f&uuml;r CMV betr&auml;gt in Zentraleuropa ca. 50 % , wobei diese generell von sozio&ouml;konomischen und ethnischen Faktoren sowie der Herkunft beeinflusst ist.<sup>1, 2</sup> Dies bedeutet, dass etwa die H&auml;lfte aller Schwangeren gef&auml;hrdet ist, w&auml;hrend der Schwangerschaft eine prim&auml;re CMV-Infektion zu erleiden. Aber auch die andere H&auml;lfte &ndash; die seropositiven Schwangeren &ndash; ist nicht ausreichend gesch&uuml;tzt, da sich das zur Gruppe der Herpesviren geh&ouml;rende CMV im K&ouml;rper reaktivieren kann (CMV-Persistenz mit periodischer Vir&auml;mie und Virusausscheidung) oder es zu einer Reinfektion mit einem anderen CMV-Stamm kommen kann (genotypische Variabilit&auml;t, sogenannte nicht prim&auml;re Infektionen). Weltweit werden populationsabh&auml;ngig Serokonversionsraten bei Schwangeren zwischen 1 und 7 % gesch&auml;tzt, wobei f&uuml;r die Population in Zentraleuropa geringere Serokonversionsraten von ca. 0,5 % angenommen werden.<sup>1&ndash;3</sup><br /> Die CMV-Infektion verl&auml;uft bei Erwachsenen in 80 % der F&auml;lle asymptomatisch und wird daher h&auml;ufig klinisch nicht erfasst, ca. 20 % zeigen schwerere, grippe&auml;hnliche Symptome (Fieber, Abgeschlagenheit, Lymphadenopathie etc.). Die m&uuml;tterliche Infektion erfolgt mehrheitlich &uuml;ber den Kontakt mit infizierten K&ouml;rpersekreten wie Speichel, Nasensekret, Tr&auml;nenfl&uuml;ssigkeit oder Urin. Generell kann CMV auch &uuml;ber Blut, Muttermilch und Genitalsekret &uuml;bertragen werden. Die Wahrscheinlichkeit einer intrauterinen &Uuml;bertragung auf den Feten ist abh&auml;ngig vom Gestationsalter. Eine m&uuml;tterliche Infektion bereits mehrere Wochen vor der Konzeption verursacht in ca. 5 % der F&auml;lle eine fetale Infektion. Das Transmissionsrisiko steigt kontinuierlich im ersten Trimenon bis auf ca. ein Drittel, im letzten Trimenon bis auf zwei Drittel der m&uuml;tterlichen Infektionen an.<sup>4</sup> Reinfektionen und Reaktivierungen verursachen mindestens 1&ndash;2 % der F&auml;lle intrauteriner Infektionen.<sup>5</sup> Im Gegensatz zur mit dem Gestationsalter zunehmenden Rate an intrauterinen Transmissionen sind die Risiken fetaler Sch&auml;den bei Infektionen perikonzeptionell und im ersten Trimenon am h&ouml;chsten. Bei Infektionen im letzten Trimenon treten praktisch keine symptomatischen Neugeborenen auf.<sup>4</sup> Etwa 15 % der intrauterin infizierten Feten zeigen bei der Geburt Zeichen einer systemischen CMVInfektion (Petechien, Mikrozephalie, Ventrikulomegalie, Chorioretinitis, Hepatosplenomegalie, Ikterus, Thrombopenie). Die Mortalit&auml;t liegt bei diesen Kindern bei ca. 5 % und etwa die H&auml;lfte der &Uuml;berlebenden leidet an neurologischen Langzeitsch&auml;den (psychomotorisch, progredienter H&ouml;rverlust, Visusst&ouml;rungen).<sup>6</sup> Bei Geburt asymptomatisch infizierte Kinder zeigen in ca. 15 % im Verlauf der ersten 3 Lebensjahre neurologische Entwicklungsst&ouml;rungen, am h&auml;ufigsten progredienten H&ouml;rverlust.<sup>6</sup> Im Gegensatz zu fr&uuml;heren Vermutungen ist das Sch&auml;digungspotenzial prim&auml;rer und nicht prim&auml;rer Infektionen vergleichbar.<sup>7</sup><br /> Da sowohl seronegative wie auch seropositive Schwangere ein Transmissionsrisiko haben, gelten alle Schwangeren als Risikopopulation. Der Kontakt mit Kleinkindern unter 3 Jahren erh&ouml;ht dabei das Risiko einer m&uuml;tterlichen Serokonversion und ggf. Reinfektion deutlich. In einer &Uuml;bersichtsarbeit mit einem Hintergrundrisiko f&uuml;r eine Serokonversion von 2,3 % war das Risiko f&uuml;r Eltern mit CMV ausscheidenden Kleinkindern ca. 10-fach erh&ouml;ht. Kleinkinderzieherinnen hatten ein ca. 4-fach erh&ouml;htes Risiko, w&auml;hrend Personen im Gesundheitswesen kein erh&ouml;htes Risiko einer Serokonversion zeigten.<sup>1</sup></p> <h2>Kein Screening</h2> <p>Ein Screening auf CMV in der Schwangerschaft ist gegenw&auml;rtig in der Schweiz und in den meisten L&auml;ndern der Welt nicht empfohlen (Expertenbrief der SGGG). Dies gilt sowohl f&uuml;r ein generelles Screening wie auch f&uuml;r das Screening von Risikopopulationen. Die Argumente, die gegen ein Screening sprechen, sind das auch bei seropositiven Schwangeren vorhandene Sch&auml;digungspotenzial (50 % aller CMV-Infektionen sind nicht prim&auml;ren Ursprungs), aktuell fehlende wissenschaftlich gesicherte M&ouml;glichkeiten der Transmissionspr&auml;vention oder intrauterinen Therapie, die fehlende Verf&uuml;gbarkeit eines verl&auml;sslichen Impfstoffs sowie zum Teil eine schwierige Interpretation der Serologie und Prognoseeinsch&auml;tzung. Im Gegensatz dazu wird in der Literatur zunehmend ein Neugeborenenscreening auf CMV diskutiert, da bei fr&uuml;hzeitiger Erkennung asymptomatisch infizierter Kinder nachgewiesen wirksame Therapieoptionen zur Verf&uuml;gung stehen.<sup>8</sup></p> <h2>Prim&auml;rprophylaxe</h2> <p>Demzufolge kommt einer effektiven Prim&auml;rprophylaxe mit konsequenter Aufkl&auml;rung durch die &Auml;rzte sowie der Anwendung von Hygienemassnahmen durch die Schwangeren eine ganz entscheidende Bedeutung zu. Bei einer k&uuml;rzlich ver&ouml;ffentlichten Umfrage im Genfer Raum zeigte sich, dass 60 % der Schwangeren keine Kenntnis &uuml;ber die Risiken einer CMV-Infektion haben. Und nur jede f&uuml;nfte Frau wurde aktiv von ihrem betreuenden Arzt &uuml;ber Hygienemassnahmen zur Verhinderung von CMV-Infektionen in der Schwangerschaft informiert. Somit weist die &auml;rztliche Information viel Potenzial zur Optimierung auf.<sup>9</sup> Dabei zeigt eine ganze Reihe von Studien, dass ein Risikobewusstsein und die Anwendung von Hygieneregeln zu einer signifikanten Reduktion des Risikos einer CMV-Serokonversion f&uuml;hren k&ouml;nnen.<sup>10, 11</sup> Daher sollte jede Schwangere im Rahmen der Beratungen bei der ersten Kontrolle &uuml;ber die Risiken einer CMV-Infektion, Infektionswege und empfohlene Hygienemassnahmen informiert werden und eine Arbeitsanamnese erfolgen. Da das Hauptreservoir Kleinkinder sind, gilt es vor allem, die Inokulation von kindlichen K&ouml;rpersekreten zu vermeiden. Hierbei steht eine gute H&auml;ndehygiene im Vordergrund, besonders nach Kontakt mit kindlichen Sekreten wie dem Wickeln oder Naseputzen. Ausserdem sollte der direkte Kontakt mit Speichel durch Teilen von Essen oder Getr&auml;nken mit dem Kind vermieden werden (Tab. 1). Bereits eine einfache Reinigung der H&auml;nde mit Seife kann das CMV praktisch vollst&auml;ndig eliminieren.<sup>12</sup> Alternativ ist auch ein alkoholbasiertes Desinfektionsmittel geeignet. In der Tat wird die Mehrheit der Hygieneregeln von den Schwangeren als gut umsetzbar eingesch&auml;tzt.<sup>9</sup><br /> Besonderer Erw&auml;hnung bed&uuml;rfen Schwangere mit potenzieller Exposition am Arbeitsplatz. So sollte der berufliche enge Kontakt mit Kleinkindern unter 3 Jahren m&ouml;glichst vermieden werden. In jedem Fall sollten aber die empfohlenen Hygienemassnahmen sichergestellt und Handschuhe f&uuml;r das Wickeln sowie Desinfektionsmittel vom Arbeitgeber bereitgestellt werden. Wenn dies nach individueller Risikobeurteilung aus betrieblichen Gr&uuml;nden nicht m&ouml;glich ist, kann ein Besch&auml;ftigungsverbot (Nichteignung gem&auml;ss Mutterschaftsverordnung) ausgesprochen werden. Im Gegensatz zu vereinzelten Nachbarl&auml;ndern der Schweiz besteht kein generelles Verbot f&uuml;r das Arbeiten mit Kleinkindern.</p> <p><img src="/custom/img/files/files_datafiles_data_Zeitungen_2017_Leading Opinions_Gyn_1702_Weblinks_lo_gyn_1702_s28_tab1.jpg" alt="" width="1417" height="607" /></p> <h2>Diagnostik</h2> <p>Wenn ein klinischer oder sonografischer Verdacht auf eine CMV-Infektion w&auml;hrend der Schwangerschaft besteht, sollte zun&auml;chst eine serologische Abkl&auml;rung mittels CMV-IgG und -IgM erfolgen. Die alleinige Bestimmung von IgM reicht hierbei nicht, da diese aufgrund von Kreuzreaktionen mit anderen Herpesviren zu unspezifisch ist. Ergibt sich eine m&ouml;gliche frische CMV-Infektion, sollte die IgG-Avidit&auml;t bestimmt werden, die ein Mass f&uuml;r die G&uuml;te der Antik&ouml;rperbindung darstellt, die sich mit zunehmender Dauer der Infektion verbessert, sodass hiermit der Zeitpunkt einer Prim&auml;rinfektion grob abgesch&auml;tzt werden kann (je geringer die Avidit&auml;t, desto weniger differenziert die Antik&ouml;rperbindung und zeitn&auml;her die Infektion). Die Referenzwerte sind labor- bzw. kitspezifisch. W&auml;hrend im ersten Trimenon hiermit noch eine relativ gute Trennsch&auml;rfe besteht, wird diese mit zunehmendem Gestationsalter immer geringer. Optimalerweise kann ein Vergleich mit einer vorhandenen fr&uuml;heren Blutprobe aus einer Serothek Klarheit schaffen.<br /> Neben dem klinischen Verdacht auf eine akute CMV-Infektion geben vor allem Auff&auml;lligkeiten im Rahmen des fetalen Ultraschalls Grund zur CMV-Diagnostik. Aufgrund der Dauer der plazentaren taren Transmission von der m&uuml;tterlichen Infektion bis zur fetalen Infektion k&ouml;nnen sonografische Auff&auml;lligkeiten erst in einem Intervall von fr&uuml;hestens 6&ndash;8 Wochen, h&auml;ufig deutlich sp&auml;ter erwartet werden. Dies erschwert eine Prognoseeinsch&auml;tzung erheblich. Typische fr&uuml;he, unspezifische Zeichen einer fetalen CMV-Infektion k&ouml;nnen eine Plazentomegalie, verursacht durch eine Plazentitis, ein echogener Darm und ein (transientes) Oligohydramnion sein. Sp&auml;ter k&ouml;nnen eine Hepatosplenomegalie, IUGR, Hydrops und Kalzifikationen auftreten. Typisch f&uuml;r eine bereits l&auml;nger bestehende Infektion sind zudem zerebrale Auff&auml;lligkeiten wie Ventrikulomegalie, Mikrozephalie und intrazerebrale Verkalkungen (Abb. 1, 2).<br /> Der Nachweis einer intrauterinen Transmission kann schliesslich mittels Amniozentese und CMV-PCR-Nachweis im Fruchtwasser erfolgen. Dabei ist zu beachten, dass das Intervall zwischen prim&auml;rer m&uuml;tterlicher Infektion und Transmission mit fetaler Ausscheidung von CMV &uuml;ber den Urin 6&ndash;8 Wochen betr&auml;gt und eine invasive Diagnostik fr&uuml;hestens ab der 20.&ndash;21. Schwangerschaftswoche (SSW) empfohlen ist, um falsch negative Befunde zu vermeiden. Der positiv pr&auml;diktive Wert liegt hierbei bei &gt;99 % , der negativ pr&auml;diktive Wert bei ca. 94 % . Die Vor- und Nachteile bzw. die Konsequenzen des Ergebnisses der Amniozentese f&uuml;r die Eltern sollten im Vorfeld detailliert besprochen werden, insbesondere im Falle fehlender sonografischer Auff&auml;lligkeiten, da hier mehrheitlich eine gute Prognose zu erwarten ist.</p> <p><img src="/custom/img/files/files_datafiles_data_Zeitungen_2017_Leading Opinions_Gyn_1702_Weblinks_lo_gyn_1702_s29_abb1+2.jpg" alt="" width="2150" height="903" /></p> <h2>Prognoseeinsch&auml;tzung</h2> <p>Verschiedene Untersuchungen der letzten Jahre haben versucht, eine Prognoseeinsch&auml;tzung in Abh&auml;ngigkeit von sonografischen Befunden bei CMV-Infektionen zu machen. So zeigt in einer aktuellen Studie eine unauff&auml;llige Sonografie zum Zeitpunkt der Diagnose einer fetalen CMV-Infektion bei 21&ndash;23 SSW einen negativen Vorhersagewert von etwa 93 % .<sup>13</sup> Andererseits erh&ouml;ht sich das Risiko f&uuml;r Sch&auml;den bei Vorliegen von zerebralen Auff&auml;lligkeiten gegen&uuml;ber extrazerebralen Auff&auml;lligkeiten auf das 10-Fache.<sup>14</sup> Eine andere k&uuml;rzlich erschienene Studie zeigte im Falle einer CMV-Infektion im ersten Trimenon in 38 % der F&auml;lle eine sonografische Auff&auml;lligkeit, wobei bei Vorliegen von zerebralen sonografischen Auff&auml;lligkeiten der positiv pr&auml;diktive Wert f&uuml;r schwere neurologische Sch&auml;den und/oder bilateralen H&ouml;rverlust bei 80 % lag.<sup>15</sup> Demnach kann bei entsprechend vorhandener sonografischer Expertise eine relativ gute Prognoseeinsch&auml;tzung gemacht werden. Diese wird allerdings eingeschr&auml;nkt, einerseits durch die Abh&auml;ngigkeit des Auftretens von Auff&auml;lligkeiten vom Schwangerschaftsalter, andererseits k&ouml;nnen insbesondere mildere Formen kognitiver Einschr&auml;nkungen oder Einschr&auml;nkungen des H&ouml;rverm&ouml;gens auch bei unauff&auml;lligen Befunden nicht sicher ausgeschlossen werden. Ein fetales MRI kann in manchen F&auml;llen die Diagnostik erg&auml;nzen.<sup>16</sup></p> <h2>Therapieoptionen?</h2> <p>Trotz intensiver Bem&uuml;hungen stehen aktuell keine etablierten M&ouml;glichkeiten einer intrauterinen Transmissionsprophylaxe oder Therapie bei m&uuml;tterlicher CMVInfektion zur Verf&uuml;gung. Zwei m&ouml;gliche Behandlungsans&auml;tze wurden &uuml;ber die letzten Jahre intensiv untersucht: die passive Immunisierung mittels Hyperimmunglobulin (HIG) und die antivirale Therapie mit Valaciclovir. W&auml;hrend initiale nicht randomisierte Studien hinsichtlich der Hyperimmunglobuline sowohl f&uuml;r die Transmissionsprophylaxe als auch f&uuml;r die intrauterine Therapie sehr vielversprechende Resultate brachten<sup>17</sup> und diese in der Folge zunehmend eingesetzt wurden, konnte eine prospektiv randomisierte, placebokontrollierte Doppelblindstudie diese Effekte leider nicht in diesem Masse best&auml;tigen.<sup>18</sup> Zudem zeigte sich in der Therapiegruppe eine erh&ouml;hte Rate an unerw&uuml;nschten Wirkungen (insbesondere Fr&uuml;hgeburtlichkeit), sodass aktuell eine Behandlung mit HIG in der Routine nicht empfohlen ist.<br /> F&uuml;r eine intrauterine Behandlung mit Valaciclovir sprechen Argumente wie eine gute Plazentag&auml;ngigkeit, eine nachgewiesene Effektivit&auml;t gegen&uuml;ber CMV und fehlende Genotoxizit&auml;t. In einer Beobachtungsstudie konnte unter strengen Einschlusskriterien (extrazerebrale oder milde zerebrale sonografische Auff&auml;lligkeiten bei 43 Feten im Vergleich zu einem historischen Kontrollkollektiv die Rate symptomatischer Neugeborener halbiert werden.<sup>19</sup> Wenngleich dieser Ansatz vielversprechend ist, sind weitere kontrollierte Studien und Erkenntnisse zu diesem Behandlungsansatz erforderlich, sodass auch diese Therapie aktuell nicht empfohlen ist. Im Falle eines Behandlungsversuchs ausserhalb von Studienbedingungen sollten eine detaillierte Information &uuml;ber die sehr begrenzte Evidenz der Therapieeffekte, m&ouml;gliche Nebenwirkungen und weitere Unbekannte und damit eine sorgf&auml;ltige Nutzen-Risiko-Abw&auml;gung erfolgen. Weitere Studien zu diesen Substanzen laufen aktuell.</p></p> <p class="article-footer"> <a class="literatur" data-toggle="collapse" href="#collapseLiteratur" aria-expanded="false" aria-controls="collapseLiteratur" >Literatur</a> <div class="collapse" id="collapseLiteratur"> <p><strong>1</strong> Hyde TB et al.: Cytomegalovirus seroconversion rates and risk factors: implications for congenital CMV. Rev Med Virol 2010; 20: 311-26 <strong>2</strong> RKI: RKI-Ratgeber f&uuml;r &Auml;rzte &ndash; Zytomegalievirus- Infektion. www.rki.de/DE/Content/Infekt/EpidBull/ Merkblaetter/Ratgeber_Zytomegalievirus.html (Zugriff 12. 12. 2015) <strong>3</strong> AWMF: Detail. www.awmf.org/leitlinien/detail/ ll/093-001.html (Zugriff: 12. 12. 2015) <strong>4</strong> Picone O et al.: A series of 238 cytomegalovirus primary infections during pregnancy: description and outcome. Prenat Diagn 2013; 33: 751-8 <strong>5</strong> Britt W: Controversies in the natural history of congenital human cytomegalovirus infection: the paradox of infection and disease in offspring of women with immunity prior to pregnancy. Med Microbiol Immunol (Berl) 2015; 204: 263-71 <strong>6</strong> Dollard SC et al.: New estimates of the prevalence of neurological and sensory sequelae and mortality associated with congenital cytomegalovirus infection. Rev Med Virol 2007; 17: 355-63 <strong>7</strong> Manicklal S et al.: The &lsquo;silent&rsquo; global burden of congenital cytomegalovirus. Clin Microbiol Rev 2013; 26: 86-102 <strong>8</strong> Rawlinson WD et al.: Congenital cytomegalovirus infection in pregnancy and the neonate: consensus recommendations for prevention, diagnosis, and therapy. Lancet Infect Dis 2017; 17: e177-88 <strong>9</strong> Willame A et al.: Awareness of cytomegalovirus infection among pregnant women in Geneva, Switzerland: a cross-sectional study. Int J Environ Res Public Health 2015; 12: 15285-97 <strong>10</strong> Hamilton ST et al.: Prevention of congenital cytomegalovirus complications by maternal and neonatal treatments: a systematic review. Rev Med Virol 2014; 24: 420-33 <strong>11</strong> Revello MG et al.: Prevention of primary cytomegalovirus infection in pregnancy. EBioMedicine 2015; 2: 1205-10 <strong>12</strong> Stowell JD et al.: Cytomegalovirus survival and transferability and the effectiveness of common hand-washing agents against cytomegalovirus on live human hands. Appl Environ Microbiol 2014; 80: 455-61 <strong>13</strong> Leruez-Ville M et al.: Feasibility of predicting the outcome of fetal infection with cytomegalovirus at the time of prenatal diagnosis. Am J Obstet Gynecol 2016; 215: 342.e1-9 <strong>14</strong> Benoist G et al.: The prognostic value of ultrasound abnormalities and biological parameters in blood of fetuses infected with cytomegalovirus. 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