Fachthema

Nebenwirkungen

Neurotoxizität von Antibiotika

Jatros, 21.09.2017

Bericht:
Dr. Norbert Hasenöhrl
Quelle:
Vortrag zur Neurotoxizität von Antibiotika von Univ.-Prof. Dr. Erich Schmutzhard, im Rahmen des „Giftigen Samstags – Nebenwirkungen von A bis Z“, 10. Juni 2017, Wien

Infektiologie

Eine Schädigung zentraler oder peripherer Nervenstrukturen ist grundsätzlich durch fast alle Antibiotika möglich. Es gibt jedoch erhebliche Häufigkeitsunterschiede. Eine Antibiotika-assoziierte Enzephalopathie ist häufiger, als man glaubt, und gerade bei älteren Intensivpatienten relevant. Aber manche Antibiotika können auch zu erheblichen neuromuskulären Problemen führen. Besondere Vorsicht ist hier bei bestehender Myasthenia gravis geboten.

Keypoints

  • Das Auftreten neuer neurologischer Symptome nach Verabreichung von Antibiotika sollte den Verdacht auf Neurotoxizität wecken.
  • Besonders wichtig sind die vorsichtige Auswahl und Dosierung von Antibiotika bei alten und sehr alten Patienten sowie bei Niereninsuffizienz, Epilepsie und Myasthenia gravis.
  • Falls ein ganz bestimmtes Antibiotikaregime erforderlich ist, das ein Neurotoxizitätsrisiko mit sich bringt, sollte ein entsprechendes Monitoring erfolgen. Dieses umfasst EEG, ggf. Spiegelmessungen von Antikonvulsiva, regelmäßige ophthalmologische Untersuchungen und klinische sowie elektrophysiologische Überwachung von Neuropathiezeichen.

Die Neurotoxizität von Antibiotika ist ein Problem, das gerade auf der Intensivstation bei älteren Patienten durchaus als relevant zu bezeichnen ist“, so Univ.-Prof. Dr. Erich Schmutzhard, Universitätsklinik für Neurologie, MedUni Innsbruck.
„Das Auftreten neuer neurologischer Symptome nach Verabreichung von Antibiotika sollte jedenfalls den Verdacht auf Neurotoxizität wecken“, so der Neurologe.

ZNS-Nebenwirkungen

Schwere, durch Antibiotika verursachte ZNS-Nebenwirkungen werden generell mit einer Häufigkeit von weniger als 1% berichtet, und Enzephalopathien machen nur einen kleinen Teil dieser Nebenwirkungen aus. Andererseits gibt es Daten, die darauf hinweisen, dass die Antibiotika- assoziierte Enzephalopathie (AAE) unterdiagnostiziert ist. So zeigte eine retrospektive Studie mit 100 kritisch kranken Patienten, die mit dem Viertgenerations- Cephalosporin Cefepim behandelt worden waren, eine Enzephalopathierate von 15%. Insbesondere ältere Patienten sind häufiger als vermutet von diesem Problem betroffen. 80% aller älteren Intensivpatienten entwickeln ein Delirium, davon jeder Fünfte bis Sechste in Assoziation mit einer Antibiotikagabe.
Allerdings ist die Diagnostik eines AAE schwierig, da bei Patienten, die auf der ICU Antibiotika erhalten, noch eine Reihe anderer Ursachen für kognitive Veränderungen möglich sind; zudem gibt es wenig wissenschaftliche Studien zu den Risikofaktoren und klinischen Charakteristika von AAE – es liegen hauptsächlich Fallberichte und kleinere Fallserien vor.

Inzwischen sind allerdings Reviews erschienen, in denen die klinischen, radiologischen und elektrophysiologischen Charakteristika der AAE beschrieben werden.

Drei Haupttypen
Üblicherweise tritt zunächst ein Delir auf, das in weiterer Folge in eine AAE übergehen kann. Gemäß den klinischen Hauptsymptomen können drei Typen der AAE unterschieden werden:

  1. Eine Enzephalopathie, die üblicherweise mit Krampfanfällen oder Myoklonien einhergeht und einige Tage nach Beginn der Antibiotikaverabreichung auftritt. Sie wird in der Regel durch Penicilline oder Cephalosporine ausgelöst.
  2. Das Auftreten von Psychosen, ebenfalls einige Tage nach Antibiotikaverabreichung; dieses steht meist im Zusammenhang mit Sulfonamiden, Fluorchinolonen, Makroliden oder Procainpenicillin.
  3. Eine Enzephalopathie, die mit zerebellären Zeichen und MRT-Veränderungen einhergeht und Wochen nach Antibiotikagabe in Erscheinung tritt. Sie ist hauptsächlich mit Metronidazol assoziiert.

Diese Phänotypen zu kennen ist wichtig, um zu einer früheren AAE-Diagnose zu kommen, dementsprechend schneller das Antibiotikum abzusetzen und dem Patienten die Zeit, die er im Delir verbringt, zu verkürzen.
Ein Delirium ist assoziiert mit einem verlängerten Spitalsaufenthalt, einer höheren Komplikationsrate, einer höheren Wahrscheinlichkeit, in eine Langzeitpflegeeinrichtung überwiesen bzw. von dort rehospitalisiert zu werden, einer höheren Wahrscheinlichkeit für nachfolgende kognitive Einschränkungen sowie für Pflegebedürftigkeit und einer erhöhten Mortalität.
Deshalb unternimmt man heute verstärkte Anstrengungen, ein Delir zu erkennen, zu vermeiden bzw. zu behandeln.
Was die Prävention angeht, weisen erste Daten auf eine Wirksamkeit des Melatoninagonisten Ramelteon hin. In einer placebokontrollierten prospektiven Studie reduzierte die prophylaktische Gabe von Ramelteon das Delirrisiko von 32% auf 3%.

Es kann jeden treffen
Grundsätzlich kann eine AAE von nahezu jedem Antibiotikum ausgelöst werden. So zeigte eine retrospektive Untersuchung von 391 Fällen, die zwischen 1946 und 2013 aufgetreten waren, eine Assoziation mit 54 verschiedenen Antibiotika aus zwölf Substanzklassen. Auch kann nahezu jede Altersgruppe betroffen sein.
Einer der Hauptrisikofaktoren, der bei immerhin 25% der Betroffenen vorhanden war, ist die chronische Niereninsuffizienz. Besonders häufig ist diese bei Cephalosporin- assoziierten Enzephalopathien; sie kommt jedoch auch bei anderen Antibiotikaklassen vor. Hepatische Dysfunktionen spielen vor allem bei Metronidazolassoziierten Enzephalopathien eine Rolle, sind aber sonst eher selten. Auch eine psychiatrische Vorgeschichte spielt eine eher geringe Rolle (≤20% bei allen Antibiotikaklassen).
Ein Grund für das Underreporting von AAE könnte darin bestehen, dass die Enzephalopathie fälschlich für metabolisch bedingt oder für die Exazerbation einer psychiatrischen Erkrankung gehalten wird.

Pharmakokinetik und Interaktionen
Pharmakokinetische Mechanismen spielen eine Rolle bei der Entwicklung von Neurotoxizitäten. So können lipophile Penicilline die Blut-Hirn-Schranke leichter durchdringen. Imipenem zeigt, im Vergleich zu anderen Carbapenemen, eine langsamere Clearance aus dem ZNS und damit ein höheres Risiko für Neurotoxizität.
Höheres Lebensalter, schlechte Nierenfunktion und vorbestehende ZNS-Schädigung (z.B. durch M. Parkinson, Insult oder St. p. Schädel-Hirn-Trauma) erhöhen das Risiko für neurotoxische Wirkungen mancher, aber nicht aller Antibiotika.
Niereninsuffizienz führt nicht nur zu erhöhten Serumkonzentrationen von Antibiotika; zusätzlich kann durch Proteinurie der nicht proteingebundene Substanzanteil – und damit die Bioverfügbarkeit des Antibiotikums – ansteigen. Zudem können reduzierte Serumproteinspiegel auch die Blut-Hirn-Schranke schädigen.
Interaktionen mit Antibiotika können die Serumspiegel von Antikonvulsiva verändern, was einerseits zu Krampfanfällen, andererseits zu toxischen Antikonvulsivaspiegeln führen kann. Letztere können sich z.B. durch Enzephalopathie, Nystagmus, Gleichgewichtsstörungen oder Ataxie äußern.
Carbapeneme können die Serumspiegel von Valproinsäure um bis zu zwei Drittel senken; daher sollte diese Kombination vermieden werden.
Umgekehrt können z.B. Clarithromycin oder Erythromycin die Serumspiegel von Phenytoin in den toxischen Bereich steigern; Analoges gilt für Isoniazid und Carbamazepin.

Nebenwirkungen im Bereich des peripheren Nervensystems

Hier sind drei Krankheitsbilder zu nennen: die Optikusneuropathie, die periphere Neuropathie und die Verschlechterung einer vorbestehenden Myasthenia gravis.
Eine Optikusneuropathie wird durch das Antituberkulotikum Ethambutol ausgelöst. Bei Standarddosen von 15mg/kg/ Tag beträgt die Häufigkeit einer Optikusneuropathie nur 1%, bei Dosen über 60mg/kg/Tag jedoch bis zu 50%. Pathogenetisch handelt es sich um eine durch das Medikament ausgelöste mitochondriale Dysfunktion, die zur Demyelinisierung des Nervus opticus und des Chiasma opticum führt.
Risikofaktoren sind höheres Lebensalter, Hypertonie, Nierenerkrankung und lange Therapie mit hohen Ethambutoldosen. Deshalb sollte jeder Patient vor einer geplanten Behandlung mit Ethambutol augenärztlich begutachtet werden. Wenn eine Optikusneuropathie auftritt, führt ein Absetzen von Ethambutol meist zu einer Besserung. Bleibende Schäden sind jedoch möglich.
Auch unter Linezolid sind Optikusneuropathien beschrieben.

Eine periphere Neuropathie tritt am häufigsten unter Linezolid, Metronidazol und Dapson auf. Sie ist jedoch auch unter Chloramphenicol, Chloroquin, Ethambutol, Fluorchinolonen, Isoniazid, Nitrofurantoin und Sulfasalazin beschrieben. Ursächlich handelt es sich zumeist um axonale Schädigungen durch Störung der DNA-Reparatur, des Zellmetabolismus oder der Mitochondrienfunktion.
Zumeist handelt es sich um sensomotorische, von der Länge des Nervs abhängige Neuropathien, die zumeist nach prolongierter Antibiotikagabe auftreten. Unter Linezolid und Metronidazol sind bei langer Exposition bis zu 50% aller Patienten betroffen. In der Regel wird die Neuropathie nach Absetzen besser, allerdings kann sie auch persistieren. Bei manchen Patienten setzt eine Besserung erst ein, nachdem die Neuropathie nach Absetzen des Antibiotikums noch einige Wochen lang fortgeschritten ist, ein Phänomen, das man als „Coasting“ bezeichnet.

Die Verschlechterung einer bestehenden Myasthenia gravis wird am häufigsten unter Aminoglykosiden, Fluorchinolonen und Makroliden gesehen. Diese Antibiotikaklassen sollten bei Patienten mit Myasthenia gravis vermieden werden.

Literatur: