Fachthema

Lungenkarzinom und Komorbiditäten

Jatros, 07.09.2017

Autor:
Dr. Florian Kocher
Univ.-Klinik für Innere Medizin V, Hämatologie und Onkologie
Medizinische Universität Innsbruck
E-Mai: florian.kocher@i-med.ac.at

Onkologie | Pneumologie

Aufgrund von häufigem Nikotinkonsum leiden zahlreiche Lungenkarzinompatienten an Komorbiditäten, wie z.B. COPD oder kardiovaskulären Erkrankungen. Im Rahmen der TYROL-Studie werden Komorbiditäten von Lungenkrebspatienten seit einigen Jahren in einem klinischen Register erfasst. Die Ergebnisse der Studie und Daten aus anderen klinischen Studien, vor allem solchen bei älteren Patienten, sind im Folgenden dargestellt.

Hintergrund

Rauchen ist der Faktor mit dem größten Risiko für die Entwicklung eines Lungenkarzinoms. Über 90% aller Lungenkarzinompatienten haben eine positive Raucheranamnese. Insgesamt geht man davon aus, dass bei starken Rauchern das Lebenszeitrisiko für die Entwicklung eines Lungenkarzinoms bei 30% liegt. Im Vergleich dazu liegt das Risiko bei Nichtrauchern unter 1%.1 Neben Lungentumoren gibt es zahlreiche weitere Tumorerkrankungen, wie z.B. Kopf-Hals-Tumoren, Urothelkarzinome, Mammakarzinome, Zervixkarzinome, Nierenzellkarzinome, Pankreaskarzinome, Ovarialkarzinome, Magenkarzinome oder Urothelkarzinome, die bei Rauchern gehäuft auftreten. Ein weiterer Erkrankungscluster, der eine klare Assoziation mit Zigarettenkonsum aufweist, sind kardiovaskuläre Erkrankungen. Es wird geschätzt, dass ca. 10% aller kardiovaskulär bedingten Todesfälle weltweit durch Rauchen hervorgerufen werden. In den USA geht man davon aus, dass dieser Anteil bis zu 33% beträgt.2 Andere Erkrankungen, die signifikant häufiger bei Rauchern auftreten, sind u.a. COPD, Diabetes, Osteoporose, Magenulzera und Infektionen.3–6

TYROL-Studie

An der Medizinischen Universität Innsbruck wird bereits seit mehreren Jahren im Rahmen der Studie TYROL („Twenty Years Retrospective of Lung Cancer“) ein klinisches Lungenkarzinomregister geführt. Darin werden neben den Parametern zum Krankheitsverlauf Komorbiditäten der Lungenkarzinompatienten miterfasst. Insgesamt sind in diesem Register klinische Daten von etwa 3000 Lungenkarzinompatienten enthalten.
Eine detaillierte Übersicht über die Prävalenz der Komorbiditäten findet sich in Tabelle 1.7, 8 Der Anteil an Patienten mit COPD betrug bei Patienten mit NSCLC bzw. SCLC 62,0% bzw. 51,9%. Kardiovaskuläre Erkrankungen wurden bei 62,1% bzw. 56,9% der Patienten dokumentiert. Erwähnenswert ist, dass circa ein Fünftel der Patienten entweder bereits eine Tumorerkrankung durchgemacht hatte oder zum Diagnosezeitpunkt an einem Zweitmalignom erkrankt war. Gemäß der Subgruppenanalyse, in die die primär palliativ therapierten NSCLC-Patienten eingeschlossen worden waren, war keine der erhobenen Komorbiditäten mit einem signifikant kürzeren Überleben assoziiert. Auch bestand kein signifikanter Unterschied im Gesamtüberleben (OS) nach Anzahl der Komorbiditäten (Abb. 1). Im Gegensatz dazu erwies sich der Performance- Status zum Diagnosezeitpunkt als prognostischer Faktor: mit einem medianen OS von 15,8, 9,4 und 4,8 Monaten von Patienten mit ECOG 0–1, ECOG 2 und ECOG 3. Eine klare Assoziation zwischen Performance-Status und Anzahl der Komorbiditäten lässt sich in unserer Kohorte nicht belegen.
Zu vergleichbaren Ergebnissen ist man in prospektiven Studienkollektiven gekommen.9 Gronberg und Kollegen evaluierten die prognostische Signifikanz von Komorbiditäten in einem Patientenkollektiv (n=402), das im Rahmen einer Phase-IIIStudie in First Line entweder mit Carboplatin/ Gemcitabin oder Carboplatin/Pemetrexed behandelt worden war. Schwere Komorbiditäten waren in dieser Studie nicht mit einem kürzeren Überleben assoziiert. Allerdings traten in der Gruppe der Patienten mit schweren Komorbiditäten signifikant mehr Toxizitäten wie Thrombopenien oder febrile Neutropenien auf.
In Anbetracht des Risikofaktors „Nikotinkonsum“ für die Entstehung von Lungenkarzinomen als auch einer großen Anzahl weiterer Erkrankungen ist es wenig überraschend, dass Lungenkarzinompatienten zahlreiche Komorbiditäten aufweisen. Erstaunlich aber ist, dass Komorbiditäten im palliativen Setting keinen Einfluss auf das Überleben der Patienten zu haben scheinen. Der wahrscheinlichste Grund hierfür ist, dass das Lungenkarzinom an sich der lebenslimitierende Faktor bei diesen Patienten ist.

NSCLC bei Patienten in fortgeschrittenem Alter und/oder mit Performance-Status 2 (ohne Treibermutation)

Ältere NSCLC-Patienten bzw. Patienten mit schlechtem Performance-Status (PS) stellen die behandelnden Ärzte häufig vor besondere Herausforderungen. Gerade in diesen Patientenkollektiven wird oftmals, gemeinsam mit den Patienten, ein schmaler Grat zwischen Über- und Unterbehandlung beschritten. Es hält sich die Befürchtung, dass man diese Patienten einer erhöhten Toxizität, einer erhöhten Gefahr, im Zusammenhang mit der Behandlung zu sterben, und einer Reduktion der Lebensqualität aussetzt, ohne einen signifikanten Überlebensbenefit zu erzielen.
Es gilt zu bedenken, dass die großen Zulassungsstudien der letzten Jahre Patienten ≥70 Jahre und solche mit einem PS von 2 nur in sehr geringer Anzahl eingeschlossen haben (Tab. 2). Aus der TYROL- Studie wissen wir aber, dass 30,7% der NSCLC-Patienten zum Diagnosezeitpunkt älter als 70 Jahre sind und 29,9% der Patienten einen ECOG PS ≥2 aufweisen. Somit ist davon auszugehen, dass die Studienkollektive der großen Zulassungsstudien sicherlich nicht die Patienten aus der klinischen Praxis repräsentieren.
Nichtsdestotrotz liegen randomisierte Studien vor, die einen Vorteil von Chemotherapie bei älteren Patienten belegen. Bereits 1999 konnte der italienische ELVIS- Trial10 die Überlegenheit von Vinorelbin mono im Vergleich zu Best Supportive Care (BSC) bei über 70-jährigen Patienten belegen. Zudem konnte eine japanische Studie in einem Kollektiv mit älteren Patienten sowohl verbesserte Ansprechraten als auch ein längeres progressionsfreies Überleben (PFS) im Docetaxel- Arm im Vergleich zu Vinorelbin detektieren.11
Eine der wichtigsten Studien stellt die französische IFCT-0501-Studie dar.12 Für diese Studie wurden über 70-jährige Patienten entweder in einen Kombinationsarm mit Carboplatin/Paclitaxel oder Gemcitabin mono bzw. Vinorelbin randomisiert. Der Anteil an Patienten mit einem PS 2 im Gesamtkollektiv betrug 30%. In dieser Studie zeigte sich ein klarer Überlebensvorteil im Kombinationschemotherapiearm im Vergleich zu den Monotherapiearmen (medianes OS: 10,3 vs. 6,2 Monate). Allerdings wurde im Kombinationsarm eine erhöhte Rate an Neutropenien detektiert.
Es lässt sich festhalten, dass auch ältere Patienten bzw. Patienten mit PS 2 von einer Chemotherapie profitieren können. Die aktuellen ESMO-Guidelines empfehlen bei Patienten ≥70 Jahre und/oder mit PS 2 bzw. unter 70 Jahren und mit PS 2 eine Carboplatin-basierte Kombinationstherapie (Evidenz-Level IIB) oder den Einsatz einer Monochemotherapie mit Gemcitabin, Vinorelbin oder Docetaxel (Evidenz- Level IA).13
Jedoch stellt sich die Frage, ob eine Therapieentscheidung, die abhängig von Alter und Performance-Status getroffen wird, eine ausreichend genaue Zuteilung zu den jeweiligen Therapieregimen zulässt.
Dieser Frage hat sich eine interessante Studie mit dem Kurztitel „Elderly Selection on Geriatric Index Assessment“, die ESOGIA-Studie, angenommen.14 In diese Phase-III-Studie wurden insgesamt 494 NSCLC-Patienten – ohne Treibermutation, ≥70 Jahre und mit einem PS zwischen 0 und 2 – eingeschlossen. Die Patienten wurden entweder in einen Standardarm, in dem die Therapie je nach Alter oder PS ausgewählt wurde, oder in einen Studienarm, in dem die Therapie anhand eines „comprehensive geriatric assessment“ festgelegt wurde, randomisiert. Im Standardarm erhielten Patienten ≥75 Jahre und mit PS 0–1 eine Carboplatin- basierte Kombinationstherapie und Patienten >75 Jahre und/oder mit PS 2 eine Monotherapie mit Docetaxel. Im Studienarm wurden die Patienten anhand mehrerer klinischer Scores und Fragebögen in die Gruppen „fit“ (Carboplatin „doublet“), „vulnerable“ (Docetaxel mono) oder „frail“ (Best Supportive Care) eingeteilt. Aufgrund der Zuteilung zur Behandlung erhielt ein signifikant höherer Anteil an Patienten im Studienarm eine Carboplatin-basierte Kombinationstherapie (45,7 vs. 35,1%). Insgesamt erhielten 23,0% der Patienten im CGA-Arm keine Chemotherapie und wurden im Sinne einer BSC weiterbetreut. Interessanterweise zeigte sich weder im „treatment failure-free survival“ (TFFS) noch im OS ein signifikanter Unterschied zwischen beiden Armen. Allerdings traten im CGA-Arm weniger Toxizitäten auf und es gab weniger Therapieabbrüche. Die Autoren dieser Studie sind zum Schluss gekommen, dass aktuell eine Therapiezuteilung auf Basis eines geriatrischen Assessments beim Lungenkarzinom nicht empfohlen werden kann.

Zusammenfassung

Lungenkarzinompatienten weisen aufgrund von häufigem Nikotinkonsum eine hohe Prävalenz von Komorbiditäten auf. Es scheint, als hätten im palliativen Setting viele Komorbiditäten keine prognostische Relevanz, da bei diesen Patienten die Krebserkrankung der lebenslimitierende Faktor ist. Es liegen randomisierte Daten vor, die auch bei älteren Patienten und Patienten mit PS 2 den Vorteil einer Chemotherapie belegen. Allerdings sind diese Patienten in den großen Zulassungsstudien entgegen der Demografie des Lungenkarzinoms unterrepräsentiert. Die ESOGIA-Studie hat uns gezeigt, dass eine Therapiezuteilung beim älteren Patienten anhand eines geriatrischen Assessments keinen Überlebensvorteil bringt.

Literatur: