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Neues zu IPF, Asthma, COPD und Bronchiektasien

<p class="article-intro">Das Pneumo Update Europe, das in diesem Jahr in Wien stattfand, zeichnete sich durch die Präsentation brandaktueller Daten zum Status quo in Diagnose und Therapie definierter pulmonaler Erkrankungen aus. Dass die Awareness für IPF erfreulicherweise angestiegen ist, neue Antikörper die Therapie von Asthma erobern, bei COPD endlich eine aktualisierte Version der GOLD-Reports verfügbar ist und Bronchiektasien nicht mehr als „orphan diseases“ gelten, zählte zu den Highlights des Kongresses.</p> <hr /> <p class="article-content"><h2>IPF: Zunahme in der Pr&auml;valenz</h2> <p>&bdquo;Wie l&auml;sst es sich erkl&auml;ren, dass seit 2010 ein klarer Anstieg in der Pr&auml;valenz von IPF (&sbquo;idiopathic pulmonary fibrosis&lsquo;) zu verzeichnen ist?&ldquo; Dieser Frage ging Prof. Dr. Luca Richeldi, Abteilung f&uuml;r Pneumologie, Policlinico A. Gemelli, Rom, zu Beginn seines Vortrags nach: Richeldi pr&auml;sentierte eine Studie der British Lung Foundation, einer Non-Profit-Organisation, aus der klar hervorgeht, dass innerhalb von 2 Jahren ein Anstieg der IPFDiagnosen um 30 % zu verzeichnen war,<sup>1</sup> und erl&auml;uterte dazu: &bdquo;Wir haben zwar keine konkrete Erkl&auml;rung f&uuml;r diese Entwicklung, jedoch ist davon auszugehen, dass das gr&ouml;&szlig;ere Wissen &uuml;ber IPF zu einer Erh&ouml;hung der Diagnoserate beitr&auml;gt: Die Pr&auml;valenz ist v&ouml;llig von unserer F&auml;higkeit der Identifikation von IPF-Patient abh&auml;ngig. Es ist davon auszugehen, dass es sich bei diesen Ergebnissen um die genauesten handelt, die zurzeit vorliegen, und sie k&ouml;nnen auf andere L&auml;nder &uuml;bertragen werden.&ldquo;</p> <h2>Neue Erkenntnisse bez&uuml;glich Pathogenese</h2> <p>W&auml;hrend fr&uuml;her davon ausgegangen worden ist, dass es sich bei IPF um eine chronisch-inflammatorische Erkrankung mit gradueller progressiver Fibrosierung handelt, wird sie mittlerweile als Folge von multiplen, interagierenden Umweltfaktoren und genetischen Risikofaktoren betrachtet, wobei die initiale epitheliale Dysfunktion neben genetischer Suszeptibilit&auml;t und Alterungsprozessen auch durch repetitive Mikroverletzungen vorangetrieben wird. Die n&auml;chsten Schritte in der Pathogenese f&uuml;hren zu Fibrosierung, die durch epitheliale Apoptose und Seneszenz charakterisiert ist, und in weiterer Folge zur manifesten Fibrose. &bdquo;Dies erkl&auml;rt auch, warum Kortikosteroide zu einer Erh&ouml;hung der Mortalit&auml;t in den Studien gef&uuml;hrt haben: Sie zeichnen sich durch ihre apoptotische Wirkung aus und verst&auml;rken demnach das Ausma&szlig; der Erkrankung: Apoptose ist einer der st&auml;rksten Driver f&uuml;r die Progression&ldquo;, erkl&auml;rte Richeldi die bisherigen therapeutischen Misserfolge. Das Endstadium ist das Resultat mannigfaltiger Faktoren.<sup>2</sup></p> <h2>Krankheitsmodifikation: Grundpfeiler in der IPF-Therapie</h2> <p>Zwar wurde eine gro&szlig;e Anzahl an randomisierten klinischen Studien (RCT) zur Therapie der IPF durchgef&uuml;hrt, die dabei untersuchten Substanzen erweisen sich jedoch teilweise als ineffektiv &ndash; wie Acetylcystein oder Macitentan &ndash; oder sogar als potenziell gef&auml;hrlich &ndash; wie Prednisolon oder Azathioprin.<br /> Das bessere Verst&auml;ndnis des Pathomechanismus von IPF hat auch zur erfolgreichen Entwicklung der ersten beiden krankheitsmodifizierenden Substanzen beigetragen: Basierend auf den Studienergebnissen von CAPACITY 004 und 006<sup>3</sup> kamen im Jahr 2011 Pirfenidon und auf Basis von IMPULSIS-1 und -2<sup>4</sup> im J&auml;nner 2015 Nintedanib zur Zulassung. &bdquo;Krankheitsmodifikation ist der Eckpfeiler in der Therapie der IPF. Die Kernbotschaft dabei ist, dass der Progression durch die Therapie entgegengewirkt und so der Krankheitsverlauf verlangsamt werden kann&ldquo;, erkl&auml;rte Richeldi, der betonte, dass dementsprechend bei fr&uuml;hzeitiger Diagnose die besten Erfolge erzielt werden k&ouml;nnen. Aus einer gepoolten Analyse aller Phase- II- und -III-Studien zu Nintedanib und Pirfenidon geht hervor, dass der mediane j&auml;hrliche Abfall der FVC gegen&uuml;ber Placebo bei 50 % liegt<sup>2</sup> (Abb. 1), wobei nat&uuml;rlich angemerkt werden muss, dass der individuelle Lungenfunktionsverlust nicht vorhersehbar ist. Dennoch betonte Richeldi, wie relevant es sei, den Patienten die Sinnhaftigkeit der Therapie nachhaltig zu erkl&auml;ren. &bdquo;Zeigen Sie den Patienten auch die Abbildung zum &Uuml;berleben! Um eine Entt&auml;uschung zu verhindern, muss er wissen, dass die Krankheit nicht gestoppt, aber der Verlauf verz&ouml;gert werden kann, das ist auch wichtig f&uuml;r die Therapieadh&auml;renz&ldquo;, argumentierte der Experte.<br /> Es ist bekannt, dass Exazerbationen das Mortalit&auml;tsrisiko erh&ouml;hen.<sup>5</sup> F&uuml;r Nintedanib konnte ein Trend zu einer l&auml;ngeren Zeitspanne bis zum Auftreten der ersten Exazerbation unter Therapie vs. Placebo gezeigt werden (p=0,08)4, wobei Patienten mit einer FVC &le;70 % in der Placebogruppe ein um 15&ndash;20 % h&ouml;heres Risiko f&uuml;r das Auftreten einer Exazerbation haben.<sup>6</sup><br /> In den aktualisierten internationalen Richtlinien zu IPF aus dem Jahr 2015<sup>7</sup> werden Pirfenidon und Nintedanib mit einem hohen Evidenzlevel empfohlen.<br /> Rochwerg et al f&uuml;hrten eine Metaanalyse hinsichtlich der Effektivit&auml;t und Sicherheit der in RCT untersuchten Substanzen bei IPF durch und berechneten den SUCRA(&bdquo;surface under the cumulative ranking curve&ldquo;)-Wert f&uuml;r jede Therapie. Dabei wurde die Effektivit&auml;t anhand der Mortalit&auml;t und die Sicherheit anhand der unter der jeweiligen Substanz verzeichneten schwerwiegenden Nebenwirkungen (SAE) berechnet: H&ouml;here SUCRA-Werte f&uuml;r die Mortalit&auml;t repr&auml;sentieren ein l&auml;ngeres &Uuml;berleben, h&ouml;here SUCRA-Werte f&uuml;r die SAE verweisen auf eine bessere Vertr&auml;glichkeit. Die Clusteranalyse zeigt eine klare Trennung der Therapien in zwei unterschiedliche Gruppen, wobei auch hier wieder belegt wird, dass Pirfenidon und Nintedanib mit der geringsten Mortalit&auml;t und dem geringsten Auftreten von AE einhergehen (Abb. 2).<sup>8</sup><br /> &bdquo;Die Einbringung von Patienten in RCT ist essenziell, damit wir in der Zukunft auch &uuml;ber Substanzen verf&uuml;gen, mit denen wir die Erkrankung zielgerichtet in einem noch fr&uuml;heren Stadium behandeln k&ouml;nnen. Die Identifikation des genetischen Backgrounds von IPF wird eine immer wichtigere Rolle spielen und ich bin sicher, dass wir in den n&auml;chsten Jahren &uuml;ber einige genetische Tests verf&uuml;gen und auch bei IPF &agrave; la longue einen Pathway-spezifischen, personalisierten Therapieansatz praktizieren werden k&ouml;nnen&ldquo;, gab sich Richeldi zuversichtlich.</p> <p><img src="/custom/img/files/files_datafiles_data_Zeitungen_2017_Jatros_Pneumo_1704_Weblinks_pneumo_1704_s7_abb1.jpg" alt="" width="1417" height="807" /></p> <p><img src="/custom/img/files/files_datafiles_data_Zeitungen_2017_Jatros_Pneumo_1704_Weblinks_pneumo_1704_s8_abb2.jpg" alt="" width="1417" height="1116" /></p> <h2>Asthma: etablierte und neue, innovative Therapien</h2> <p>Nachdem er ein Update zu den etablierten Therapien gegeben hatte, war der Fokus des Vortrags von Univ.-Prof. Dr. Roland Buhl, Leiter des Schwerpunktes f&uuml;r Pneumologie, III. Medizinische Klinik und Poliklinik, Universit&auml;tsmedizin Mainz, auf zugelassene und in Entwicklung befindliche Therapien gerichtet. &bdquo;Immuntherapien spielen eine immer gr&ouml;&szlig;ere Rolle in der Therapie von Asthma&ldquo;, erkl&auml;rte Buhl in seinen einleitenden Worten.<br /> Tiotropium ist im Begriff, einen h&ouml;heren Stellenwert in der Therapie von Asthma einzunehmen. F&uuml;r beide untersuchten Dosierungen von Tiotropium (1x 5 bzw. 1x 2,5&mu;g/Tag) als Zusatz zu inhalativen Kortikosteroiden (ICS) &plusmn; einem Leukotrienantagonisten (LTRA) konnte bei Jugendlichen mit moderatem Asthma im Alter von 12&ndash;17 Jahren in Woche 24 (prim&auml;rer Endpunkt) innerhalb von 3 Stunden eine signifikante Verbesserung der FEV<sub>1</sub>- Spitzenwerte vs. Placebo nachgewiesen werden.<sup>9</sup> &Auml;hnliche Erfolge unter Tiotropium als Add-on-Therapie wurden auch bei Kindern (6&ndash;11 Jahre) mit schwerem symptomatischem Asthma verzeichnet, ohne dass ein erh&ouml;htes AE-Risiko beobachtet wurde.<sup>10</sup></p> <h2>Systemische Kortikosteroide (SCS): teurer als Biologika?</h2> <p>&bdquo;Wir werden &uuml;ber eine steigende Anzahl an Substanzen verf&uuml;gen, die ziemlich kostenintensiv sind. Allerdings haben wir die Tendenz, diese teuren Substanzen aufgrund ihrer hohen Preise nicht zu verwenden, sondern lieber auf die g&uuml;nstigen systemischen Kortikosteroide zur&uuml;ckzugreifen; wir sollten aber sowohl bei Kurz- als auch bei Langzeitanwendung an die potenziellen Nebenwirkungen der SCS denken&ldquo;, leitete Buhl seine Ausf&uuml;hrungen zum durchaus provokativen Thema der Therapiekosten ein. De facto konnte in der ersten dazu durchgef&uuml;hrten gro&szlig;en Metaanalyse (n=12 697 Patienten) best&auml;tigt werden, dass selbst niedrige Dosen an SCS zu einer Erh&ouml;hung des Risikos f&uuml;r akute und chronische Komplikationen f&uuml;hren (Abb. 3).<sup>11</sup> &bdquo;93 % der Patienten entwickelten zumindest eine SCS-assoziierte Komplikation. Deswegen sollten wir zweimal nachdenken, wenn wir bei Patienten mit schwerem Asthma die Entscheidung SCS vs. Biologikum treffen, weil auch die anwachsenden Kosten durch die SCS-bedingten Konsequenzen ber&uuml;cksichtigt werden m&uuml;ssen&ldquo;, mahnte Buhl.</p> <p><img src="/custom/img/files/files_datafiles_data_Zeitungen_2017_Jatros_Pneumo_1704_Weblinks_pneumo_1704_s9_abb3.jpg" alt="" width="1417" height="1116" /></p> <h2>Immuntherapeutika: eine entscheidende Bereicherung</h2> <p>Mit dem IgE-Antik&ouml;rper (AK) Omalizumab wurde bereits im Jahr 2005 das erste Biologikum f&uuml;r die Therapie des schweren, persistierenden allergischen Asthma bronchiale<sup>12</sup> zugelassen. In einer rezenten Studie konnte gezeigt werden, dass nur die Langzeitanwendung mit einer anhaltenden Krankheitskontrolle einhergeht. Bei Patienten, die Omalizumab kontinuierlich &ge;5 Jahre erhielten, wurden im Vergleich zu jenen, die die Therapie nach einem Jahr abgesetzt hatten, signifikant weniger Exazerbationen verzeichnet, was in einem absoluten Unterschied von 19,3 % resultierte.<sup>13</sup><br /> F&uuml;r Patienten, die an schwerem, unkontrolliertem eosinophilem Asthma leiden, wurde der IL-5-AK Reslizumab entwickelt, der bei Vorliegen einer Eosinophilenzahl &ge;400/&mu;l zugelassen ist.<sup>14</sup> Die Empfehlung der Gabe von Reslizumab ist bereits in die aktuellen GINA-Guidelines eingegangen (www.ginasthma.org).<br /> Eine baldige Zulassung ist f&uuml;r Benralizumab zu erwarten, einen AK, der an den IL-5-Rezeptor bindet und bei Patienten mit Eosinophilenzahlen &ge;300/&mu;l in der Dosis von 30mg alle 8 Wochen zu einer relativen Reduktion der Zahl der Exazerbationen um 53 % vs. Placebo (p&lt;0,0001) gef&uuml;hrt hat.<sup>15</sup><br /> &bdquo;Benralizumab zeigt eine vergleichbare Effektivit&auml;t wie Reslizumab, auch hinsichtlich einer Verbesserung der Lungenfunktion, jedoch nur bei Patienten mit einer hohen Eosinophilenzahl. Die Zahl der Eosinophilen korreliert mit dem Schweregrad von Asthma. W&auml;hrend Reslizumab alle 4 Wochen intraven&ouml;s verabreicht wird, hat Benralizumab den Vorteil, dass es subkutan appliziert wird. Mepolizumab ist ein weiterer AK, der sich in diesem Patientenkollektiv als effektiv erwiesen hat&ldquo;, erl&auml;uterte Buhl.<br /> Als neues potenzielles Target in der Asthmatherapie k&ouml;nnte sich die Tyrosinkinase KIT, der Stammzellfaktorrezeptor, der auf Mastzellen exprimiert wird, etablieren: In einer Phase-II-Studie mit Imatinib, das in der H&auml;matoonkologie bei CMLPatienten bereits seit Jahren erfolgreich eingesetzt wird, wurde bis zu Woche 24 eine signifikante Verringerung der Hyperreaktivit&auml;t der Atemwege vs. Placebo erzielt. Zudem war eine Abnahme der Mastzellzahl zu verzeichnen.<sup>16</sup></p> <h2>GOLD-Empfehlungen 2017</h2> <p>Mit der rezent publizierten GOLD-Guideline ist nun eine &uuml;berarbeitete und aktualisierte Version zu Diagnose, Management und Therapie von COPD verf&uuml;gbar (http://goldcopd.org/), die einige Neuerungen enth&auml;lt:<br /> Die Spirometrie hat ihren Stellenwert in Diagnose und Verlaufskontrolle beibehalten. Als Cut-off f&uuml;r den Nachweis einer obstruktiven Ventilationsst&ouml;rung gilt weiterhin ein Ergebnis &lt;0,7 im Tiffeneau- Test.<br /> Im Anschluss daran erfolgt die Schweregradeinteilung gem&auml;&szlig; den FEV1-Werten (GOLD 1 &ge;80 % ; GOLD 4 &lt;30 % ). Eine Schwachstelle der Vorg&auml;ngerversion war, dass die Gruppeneinteilung (A&ndash;D) auf der Exazerbationsanamnese UND der Lungenfunktion basierte, sodass viele Patienten automatisch aufgrund von niedrigen FEV<sub>1</sub>-Werten in die Hochrisiko(HR)-Gruppen C und D fielen, obwohl die Lungenfunktion individuell wenig mit Symptomatik und Prognose korreliert. Dies wurde nun dahingehend modifiziert, dass die Zuteilung zu den HR-Gruppen C und D anhand der Hospitalisierung im Zusammenhang mit einer Exazerbation erfolgt (Exazerbation ohne Erfordernis einer Hospitalisierung &ndash; Gruppe C, mit Erfordernis einer Hospitalisierung &ndash; Gruppe D). Zus&auml;tzlich flie&szlig;t in die Gruppenzuteilung die Auspr&auml;gung von COPD-assoziierten Symptomen ein.<br /> Basierend auf den klinischen Charakteristika wird die Entscheidung f&uuml;r die medikament&ouml;se Therapie getroffen. Neu ist auch, dass nicht medikament&ouml;se Ma&szlig;nahmen Eingang in den GOLD-Report gefunden haben und dass nicht nur Empfehlungen f&uuml;r die Ersteinstellung, sondern auch f&uuml;r die Therapieeskalation und -deeskalation angef&uuml;hrt sind. &bdquo;Bez&uuml;glich der Eskalation der COPD-Therapie gibt es einige Basics, die nicht oft genug betont werden k&ouml;nnen. Dazu z&auml;hlt in erster Linie die Sicherstellung der Compliance: &Uuml;berpr&uuml;fen Sie, ob der Patient den Inhaler korrekt anwendet!&ldquo;, so die eindringliche Empfehlung von Prof. Dr. David Halpin, Department of Respiratory Medicine, Royal Devon and Exeter Hospital, Exeter, UK.<br /> Betreffend die therapeutischen Interventionen ist zu erw&auml;hnen, dass in der Version 2017 die Bronchodilatatoren aufgewertet worden sind. Bei dualer Gabe liegt zunehmende Evidenz f&uuml;r einen Benefit vor: So konnte bei COPD-Patienten mit &ge;1 Exazerbation w&auml;hrend des letzten Jahres unter Indacaterol + Glycopyrronium eine signifikant bessere Exazerbationspr&auml;vention erzielt werden als unter Salmeterol + Fluticason (p&lt;0,001).<sup>17</sup></p> <h2>Bronchiektasien: zunehmende Awareness und Pr&auml;valenz</h2> <p>&bdquo;W&auml;hrend Bronchiektasien fr&uuml;her als ,orphan disease&lsquo; erachtet worden sind, ist die Awareness mittlerweile im Zuge der breitfl&auml;chigeren Anwendung von CT-Untersuchungen gestiegen. Bronchiektasien werden mittlerweile h&auml;ufig bei Asthmaund COPD-Patienten nachgewiesen, sie werden aber auch bei asymptomatischen Patienten vorgefunden &ndash; diese Gruppe stellt die gr&ouml;&szlig;te diagnostische Herausforderung dar&ldquo;, berichtete Dr. James Chalmers, Division of Molecular &amp; Clinical Medicine, Ninewells Hospital and Medical School, Dundee, UK. Laut einer populationsbasierten Kohortenstudie wurde in Gro&szlig;britannien seit 2004 eine steigende Pr&auml;valenz verzeichnet, diese betrug im Jahr 2013 bei Frauen 566 und bei M&auml;nnern 485/100 000.<sup>18</sup> Analog zu der von Richeldi pr&auml;sentierten Untersuchung zu IPF<sup>1</sup> kann hier Gro&szlig;britannien als repr&auml;sentativ f&uuml;r Europa betrachtet werden.</p></p> <p class="article-quelle">Quelle: 4. European Update Congress in Pneumology, 9.–10. Juni 2017, Wien </p> <p class="article-footer"> <a class="literatur" data-toggle="collapse" href="#collapseLiteratur" aria-expanded="false" aria-controls="collapseLiteratur" >Literatur</a> <div class="collapse" id="collapseLiteratur"> <p><strong>1</strong> www.blf.org.uk/support-for-you/idiopathic-pulmonaryfibrosis- ipf/statistics <strong>2</strong> Richeldi L et al.: Lancet 2017; 389: 1941-52 <strong>3</strong> King TE et al.: N Engl J Med 2014; 370: 2083-92 <strong>4</strong> Richeldi L et al.: N Engl J Med 2014; 370: 2071-82 <strong>5</strong> Kim DS et al.: Proc Am Thorac Soc 2006; 3: 285-92 <strong>6</strong> Costabel U et al.: Am J Respir Crit Care Med 2016: 193: 178-85 <strong>7</strong> Rhagu G et al.: Am J Respir Crit Care Med 2015; 193: e3- er19 <strong>8</strong> Rochwerg B et al.: BMC Med 2016; doi: 10.1186/ s12916-016-0558-x <strong>9</strong> Hamelmann E et al.: J Allergy Clin Immunol 2016; 138: 441-50 <strong>10</strong> Szefler SJ et al.: J Allergy Clin Immunol 2017; doi: 10.1016/j.jaci.2017.01.014 <strong>11</strong> Dalal AA et al.: J Manag Care Spec Pharm 2016; 22: 833-47 <strong>12</strong> Fachinformation Omalizumab, Stand: Oktober 2016 <strong>13</strong> Ledford D e t a l.: J A llergy C lin I mmunol 2 016; d oi: http://dx.doi.org/10.1016/j.jaci.2016.08.054 <strong>14</strong> Bjermer L et al.: Chest 2016; 150: 789-98 <strong>15</strong> Bleecker ER et al.: Lancet 2016; 388: 2115-27 <strong>16</strong> Cahill KN et al.: N Engl J Med 2017; 376: 1911-20 <strong>17</strong> Wedzicha JA e t a l.: N Engl J M ed 2016; 374: 2222-34 <strong>18</strong> Quint J et al.: Eur Resp J 2016; 47: 186-93</p> </div> </p>
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