Fachthema

Neues zu IPF, Asthma, COPD und Bronchiektasien

Jatros, 07.09.2017

Autor:
Mag. Dr. med. Anita Schreiberhuber
Quelle:
4. European Update Congress in Pneumology, 9.–10. Juni 2017, Wien

Pneumologie

Das Pneumo Update Europe, das in diesem Jahr in Wien stattfand, zeichnete sich durch die Präsentation brandaktueller Daten zum Status quo in Diagnose und Therapie definierter pulmonaler Erkrankungen aus. Dass die Awareness für IPF erfreulicherweise angestiegen ist, neue Antikörper die Therapie von Asthma erobern, bei COPD endlich eine aktualisierte Version der GOLD-Reports verfügbar ist und Bronchiektasien nicht mehr als „orphan diseases“ gelten, zählte zu den Highlights des Kongresses.

IPF: Zunahme in der Prävalenz

„Wie lässt es sich erklären, dass seit 2010 ein klarer Anstieg in der Prävalenz von IPF (‚idiopathic pulmonary fibrosis‘) zu verzeichnen ist?“ Dieser Frage ging Prof. Dr. Luca Richeldi, Abteilung für Pneumologie, Policlinico A. Gemelli, Rom, zu Beginn seines Vortrags nach: Richeldi präsentierte eine Studie der British Lung Foundation, einer Non-Profit-Organisation, aus der klar hervorgeht, dass innerhalb von 2 Jahren ein Anstieg der IPFDiagnosen um 30% zu verzeichnen war,1 und erläuterte dazu: „Wir haben zwar keine konkrete Erklärung für diese Entwicklung, jedoch ist davon auszugehen, dass das größere Wissen über IPF zu einer Erhöhung der Diagnoserate beiträgt: Die Prävalenz ist völlig von unserer Fähigkeit der Identifikation von IPF-Patient abhängig. Es ist davon auszugehen, dass es sich bei diesen Ergebnissen um die genauesten handelt, die zurzeit vorliegen, und sie können auf andere Länder übertragen werden.“

Neue Erkenntnisse bezüglich Pathogenese

Während früher davon ausgegangen worden ist, dass es sich bei IPF um eine chronisch-inflammatorische Erkrankung mit gradueller progressiver Fibrosierung handelt, wird sie mittlerweile als Folge von multiplen, interagierenden Umweltfaktoren und genetischen Risikofaktoren betrachtet, wobei die initiale epitheliale Dysfunktion neben genetischer Suszeptibilität und Alterungsprozessen auch durch repetitive Mikroverletzungen vorangetrieben wird. Die nächsten Schritte in der Pathogenese führen zu Fibrosierung, die durch epitheliale Apoptose und Seneszenz charakterisiert ist, und in weiterer Folge zur manifesten Fibrose. „Dies erklärt auch, warum Kortikosteroide zu einer Erhöhung der Mortalität in den Studien geführt haben: Sie zeichnen sich durch ihre apoptotische Wirkung aus und verstärken demnach das Ausmaß der Erkrankung: Apoptose ist einer der stärksten Driver für die Progression“, erklärte Richeldi die bisherigen therapeutischen Misserfolge. Das Endstadium ist das Resultat mannigfaltiger Faktoren.2

Krankheitsmodifikation: Grundpfeiler in der IPF-Therapie

Zwar wurde eine große Anzahl an randomisierten klinischen Studien (RCT) zur Therapie der IPF durchgeführt, die dabei untersuchten Substanzen erweisen sich jedoch teilweise als ineffektiv – wie Acetylcystein oder Macitentan – oder sogar als potenziell gefährlich – wie Prednisolon oder Azathioprin.
Das bessere Verständnis des Pathomechanismus von IPF hat auch zur erfolgreichen Entwicklung der ersten beiden krankheitsmodifizierenden Substanzen beigetragen: Basierend auf den Studienergebnissen von CAPACITY 004 und 0063 kamen im Jahr 2011 Pirfenidon und auf Basis von IMPULSIS-1 und -24 im Jänner 2015 Nintedanib zur Zulassung. „Krankheitsmodifikation ist der Eckpfeiler in der Therapie der IPF. Die Kernbotschaft dabei ist, dass der Progression durch die Therapie entgegengewirkt und so der Krankheitsverlauf verlangsamt werden kann“, erklärte Richeldi, der betonte, dass dementsprechend bei frühzeitiger Diagnose die besten Erfolge erzielt werden können. Aus einer gepoolten Analyse aller Phase- II- und -III-Studien zu Nintedanib und Pirfenidon geht hervor, dass der mediane jährliche Abfall der FVC gegenüber Placebo bei 50% liegt2 (Abb. 1), wobei natürlich angemerkt werden muss, dass der individuelle Lungenfunktionsverlust nicht vorhersehbar ist. Dennoch betonte Richeldi, wie relevant es sei, den Patienten die Sinnhaftigkeit der Therapie nachhaltig zu erklären. „Zeigen Sie den Patienten auch die Abbildung zum Überleben! Um eine Enttäuschung zu verhindern, muss er wissen, dass die Krankheit nicht gestoppt, aber der Verlauf verzögert werden kann, das ist auch wichtig für die Therapieadhärenz“, argumentierte der Experte.
Es ist bekannt, dass Exazerbationen das Mortalitätsrisiko erhöhen.5 Für Nintedanib konnte ein Trend zu einer längeren Zeitspanne bis zum Auftreten der ersten Exazerbation unter Therapie vs. Placebo gezeigt werden (p=0,08)4, wobei Patienten mit einer FVC ≤70% in der Placebogruppe ein um 15–20% höheres Risiko für das Auftreten einer Exazerbation haben.6
In den aktualisierten internationalen Richtlinien zu IPF aus dem Jahr 20157 werden Pirfenidon und Nintedanib mit einem hohen Evidenzlevel empfohlen.
Rochwerg et al führten eine Metaanalyse hinsichtlich der Effektivität und Sicherheit der in RCT untersuchten Substanzen bei IPF durch und berechneten den SUCRA(„surface under the cumulative ranking curve“)-Wert für jede Therapie. Dabei wurde die Effektivität anhand der Mortalität und die Sicherheit anhand der unter der jeweiligen Substanz verzeichneten schwerwiegenden Nebenwirkungen (SAE) berechnet: Höhere SUCRA-Werte für die Mortalität repräsentieren ein längeres Überleben, höhere SUCRA-Werte für die SAE verweisen auf eine bessere Verträglichkeit. Die Clusteranalyse zeigt eine klare Trennung der Therapien in zwei unterschiedliche Gruppen, wobei auch hier wieder belegt wird, dass Pirfenidon und Nintedanib mit der geringsten Mortalität und dem geringsten Auftreten von AE einhergehen (Abb. 2).8
„Die Einbringung von Patienten in RCT ist essenziell, damit wir in der Zukunft auch über Substanzen verfügen, mit denen wir die Erkrankung zielgerichtet in einem noch früheren Stadium behandeln können. Die Identifikation des genetischen Backgrounds von IPF wird eine immer wichtigere Rolle spielen und ich bin sicher, dass wir in den nächsten Jahren über einige genetische Tests verfügen und auch bei IPF à la longue einen Pathway-spezifischen, personalisierten Therapieansatz praktizieren werden können“, gab sich Richeldi zuversichtlich.

Asthma: etablierte und neue, innovative Therapien

Nachdem er ein Update zu den etablierten Therapien gegeben hatte, war der Fokus des Vortrags von Univ.-Prof. Dr. Roland Buhl, Leiter des Schwerpunktes für Pneumologie, III. Medizinische Klinik und Poliklinik, Universitätsmedizin Mainz, auf zugelassene und in Entwicklung befindliche Therapien gerichtet. „Immuntherapien spielen eine immer größere Rolle in der Therapie von Asthma“, erklärte Buhl in seinen einleitenden Worten.
Tiotropium ist im Begriff, einen höheren Stellenwert in der Therapie von Asthma einzunehmen. Für beide untersuchten Dosierungen von Tiotropium (1x 5 bzw. 1x 2,5μg/Tag) als Zusatz zu inhalativen Kortikosteroiden (ICS) ± einem Leukotrienantagonisten (LTRA) konnte bei Jugendlichen mit moderatem Asthma im Alter von 12–17 Jahren in Woche 24 (primärer Endpunkt) innerhalb von 3 Stunden eine signifikante Verbesserung der FEV1- Spitzenwerte vs. Placebo nachgewiesen werden.9 Ähnliche Erfolge unter Tiotropium als Add-on-Therapie wurden auch bei Kindern (6–11 Jahre) mit schwerem symptomatischem Asthma verzeichnet, ohne dass ein erhöhtes AE-Risiko beobachtet wurde.10

Systemische Kortikosteroide (SCS): teurer als Biologika?

„Wir werden über eine steigende Anzahl an Substanzen verfügen, die ziemlich kostenintensiv sind. Allerdings haben wir die Tendenz, diese teuren Substanzen aufgrund ihrer hohen Preise nicht zu verwenden, sondern lieber auf die günstigen systemischen Kortikosteroide zurückzugreifen; wir sollten aber sowohl bei Kurz- als auch bei Langzeitanwendung an die potenziellen Nebenwirkungen der SCS denken“, leitete Buhl seine Ausführungen zum durchaus provokativen Thema der Therapiekosten ein. De facto konnte in der ersten dazu durchgeführten großen Metaanalyse (n=12 697 Patienten) bestätigt werden, dass selbst niedrige Dosen an SCS zu einer Erhöhung des Risikos für akute und chronische Komplikationen führen (Abb. 3).11 „93% der Patienten entwickelten zumindest eine SCS-assoziierte Komplikation. Deswegen sollten wir zweimal nachdenken, wenn wir bei Patienten mit schwerem Asthma die Entscheidung SCS vs. Biologikum treffen, weil auch die anwachsenden Kosten durch die SCS-bedingten Konsequenzen berücksichtigt werden müssen“, mahnte Buhl.

Immuntherapeutika: eine entscheidende Bereicherung

Mit dem IgE-Antikörper (AK) Omalizumab wurde bereits im Jahr 2005 das erste Biologikum für die Therapie des schweren, persistierenden allergischen Asthma bronchiale12 zugelassen. In einer rezenten Studie konnte gezeigt werden, dass nur die Langzeitanwendung mit einer anhaltenden Krankheitskontrolle einhergeht. Bei Patienten, die Omalizumab kontinuierlich ≥5 Jahre erhielten, wurden im Vergleich zu jenen, die die Therapie nach einem Jahr abgesetzt hatten, signifikant weniger Exazerbationen verzeichnet, was in einem absoluten Unterschied von 19,3% resultierte.13
Für Patienten, die an schwerem, unkontrolliertem eosinophilem Asthma leiden, wurde der IL-5-AK Reslizumab entwickelt, der bei Vorliegen einer Eosinophilenzahl ≥400/μl zugelassen ist.14 Die Empfehlung der Gabe von Reslizumab ist bereits in die aktuellen GINA-Guidelines eingegangen (www.ginasthma.org).
Eine baldige Zulassung ist für Benralizumab zu erwarten, einen AK, der an den IL-5-Rezeptor bindet und bei Patienten mit Eosinophilenzahlen ≥300/μl in der Dosis von 30mg alle 8 Wochen zu einer relativen Reduktion der Zahl der Exazerbationen um 53% vs. Placebo (p<0,0001) geführt hat.15
„Benralizumab zeigt eine vergleichbare Effektivität wie Reslizumab, auch hinsichtlich einer Verbesserung der Lungenfunktion, jedoch nur bei Patienten mit einer hohen Eosinophilenzahl. Die Zahl der Eosinophilen korreliert mit dem Schweregrad von Asthma. Während Reslizumab alle 4 Wochen intravenös verabreicht wird, hat Benralizumab den Vorteil, dass es subkutan appliziert wird. Mepolizumab ist ein weiterer AK, der sich in diesem Patientenkollektiv als effektiv erwiesen hat“, erläuterte Buhl.
Als neues potenzielles Target in der Asthmatherapie könnte sich die Tyrosinkinase KIT, der Stammzellfaktorrezeptor, der auf Mastzellen exprimiert wird, etablieren: In einer Phase-II-Studie mit Imatinib, das in der Hämatoonkologie bei CMLPatienten bereits seit Jahren erfolgreich eingesetzt wird, wurde bis zu Woche 24 eine signifikante Verringerung der Hyperreaktivität der Atemwege vs. Placebo erzielt. Zudem war eine Abnahme der Mastzellzahl zu verzeichnen.16

GOLD-Empfehlungen 2017

Mit der rezent publizierten GOLD-Guideline ist nun eine überarbeitete und aktualisierte Version zu Diagnose, Management und Therapie von COPD verfügbar (http://goldcopd.org/), die einige Neuerungen enthält:
Die Spirometrie hat ihren Stellenwert in Diagnose und Verlaufskontrolle beibehalten. Als Cut-off für den Nachweis einer obstruktiven Ventilationsstörung gilt weiterhin ein Ergebnis <0,7 im Tiffeneau- Test.
Im Anschluss daran erfolgt die Schweregradeinteilung gemäß den FEV1-Werten (GOLD 1 ≥80%; GOLD 4 <30%). Eine Schwachstelle der Vorgängerversion war, dass die Gruppeneinteilung (A–D) auf der Exazerbationsanamnese UND der Lungenfunktion basierte, sodass viele Patienten automatisch aufgrund von niedrigen FEV1-Werten in die Hochrisiko(HR)-Gruppen C und D fielen, obwohl die Lungenfunktion individuell wenig mit Symptomatik und Prognose korreliert. Dies wurde nun dahingehend modifiziert, dass die Zuteilung zu den HR-Gruppen C und D anhand der Hospitalisierung im Zusammenhang mit einer Exazerbation erfolgt (Exazerbation ohne Erfordernis einer Hospitalisierung – Gruppe C, mit Erfordernis einer Hospitalisierung – Gruppe D). Zusätzlich fließt in die Gruppenzuteilung die Ausprägung von COPD-assoziierten Symptomen ein.
Basierend auf den klinischen Charakteristika wird die Entscheidung für die medikamentöse Therapie getroffen. Neu ist auch, dass nicht medikamentöse Maßnahmen Eingang in den GOLD-Report gefunden haben und dass nicht nur Empfehlungen für die Ersteinstellung, sondern auch für die Therapieeskalation und -deeskalation angeführt sind. „Bezüglich der Eskalation der COPD-Therapie gibt es einige Basics, die nicht oft genug betont werden können. Dazu zählt in erster Linie die Sicherstellung der Compliance: Überprüfen Sie, ob der Patient den Inhaler korrekt anwendet!“, so die eindringliche Empfehlung von Prof. Dr. David Halpin, Department of Respiratory Medicine, Royal Devon and Exeter Hospital, Exeter, UK.
Betreffend die therapeutischen Interventionen ist zu erwähnen, dass in der Version 2017 die Bronchodilatatoren aufgewertet worden sind. Bei dualer Gabe liegt zunehmende Evidenz für einen Benefit vor: So konnte bei COPD-Patienten mit ≥1 Exazerbation während des letzten Jahres unter Indacaterol + Glycopyrronium eine signifikant bessere Exazerbationsprävention erzielt werden als unter Salmeterol + Fluticason (p<0,001).17

Bronchiektasien: zunehmende Awareness und Prävalenz

„Während Bronchiektasien früher als ,orphan disease‘ erachtet worden sind, ist die Awareness mittlerweile im Zuge der breitflächigeren Anwendung von CT-Untersuchungen gestiegen. Bronchiektasien werden mittlerweile häufig bei Asthmaund COPD-Patienten nachgewiesen, sie werden aber auch bei asymptomatischen Patienten vorgefunden – diese Gruppe stellt die größte diagnostische Herausforderung dar“, berichtete Dr. James Chalmers, Division of Molecular & Clinical Medicine, Ninewells Hospital and Medical School, Dundee, UK. Laut einer populationsbasierten Kohortenstudie wurde in Großbritannien seit 2004 eine steigende Prävalenz verzeichnet, diese betrug im Jahr 2013 bei Frauen 566 und bei Männern 485/100 000.18 Analog zu der von Richeldi präsentierten Untersuchung zu IPF1 kann hier Großbritannien als repräsentativ für Europa betrachtet werden.

Literatur: