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Was gibt es Neues in der Prävention?

Individualisierte Diabetestherapie für die kardiologische Praxis

<p class="article-intro">Neue Antidiabetika ermöglichen heute eine individualisierte glukosesenkende Therapie; die kardiovaskuläre Sicherheit der meisten neueren Antidiabetika ist sehr gut belegt. Für einige Antidiabetika haben klinische Studien sogar klare kardiovaskuläre Vorteile gezeigt, was diese Medikamente in der Behandlung von Patienten mit kardiovaskulären (CV) Erkrankungen besonders interessant macht. Die Glukosesenkung ist aber nur ein Teilaspekt im Management des CV Risikos bei Patienten mit Diabetes. Auch die Senkung des LDL-Cholesterins und die Behandlung einer arteriellen Hypertonie sind von größter Bedeutung.</p> <p class="article-content"><div id="keypoints"> <h2>Keypoints</h2> <ul> <li>Bei Patienten mit CV Erkrankungen ist die Wahl von Antidiabetesmedikamenten, die das kardiovaskul&auml;re Risiko ber&uuml;cksichtigen, besonders wichtig.</li> <li>F&uuml;r die SGLT2-Hemmer Empagliflozin und Canagliflozin ist belegt, dass sie das Risiko f&uuml;r CV Ereignisse senken. Gleiches wurde f&uuml;r die GLP-1-Agonisten Liraglutid und Semaglutid gefunden.</li> <li>Wichtig f&uuml;r Patienten mit Diabetes und CV Risiko ist auch die Senkung des LDL-Cholesterins.</li> </ul> </div> <h2>Hintergrund: Diabetes bei Patienten mit CV Erkrankungen</h2> <p>Diabetes ist eine extrem h&auml;ufige Komorbidit&auml;t bei Patienten mit CV Erkrankungen; etwa 20 % der Koronarpatienten leiden an Typ-2-Diabetes, noch h&auml;ufiger ist ein Pr&auml;diabetes, und nur etwa ein Drittel der Koronarpatienten hat einen normalen Glukosestoffwechsel.<sup>1</sup> Das ist ein schwerwiegender Befund, denn die Kombination von Diabetes mit einer etablierten CV Erkrankung bedingt eine CV H&ouml;chstrisikosituation.<sup>2</sup> Auch die Komorbidit&auml;t von Herzinsuffizienz und Diabetes ist sehr h&auml;ufig. Diabetes steigert das Risiko f&uuml;r Herzinsuffizienz noch st&auml;rker als das Risiko f&uuml;r eine koronare Herzerkrankung, und Herzinsuffizienzpatienten mit Diabetes haben eine ganz besonders ung&uuml;nstige Prognose.<sup>3, 4</sup> Diabetes wird &uuml;ber erh&ouml;hte Glukosewerte diagnostiziert; es liegt deshalb nahe, die Prognose von Patienten mit Diabetes durch eine Senkung der Glukose zu verbessern. Dies ist aber gerade im Hinblick auf die Pr&auml;vention CV Ereignisse nicht ganz so einfach.<br /> Bei Diabetes muss grunds&auml;tzlich zwischen mikro- und makrovaskul&auml;ren Komplikationen unterschieden werden. Mikrovaskul&auml;re Komplikationen werden kausal durch erh&ouml;hte Glukosewerte verursacht und sind damit spezifisch f&uuml;r Diabetes. Sie lassen sich verl&auml;sslich verhindern, wenn die Glukosesituation ad&auml;quat, in der Regel auf einen HbA<sub>1c</sub> &lt;7,0 % , gesenkt wird. Makrovaskul&auml;re Diabeteskomplikationen entsprechen atherothrombotischen Erkrankungen, welche nat&uuml;rlich auch bei Patienten ohne Diabetes vorkommen; das Risiko f&uuml;r atherothrombotische Erkrankungen ist jedoch bei Diabetes etwa um den Faktor 3 gesteigert.<sup>5</sup> Daf&uuml;r ist allerdings die erh&ouml;hte Glukose allenfalls eine Teilursache. Schon aus dieser pathophysiologischen &Uuml;berlegung heraus l&auml;sst sich ableiten, dass die Senkung der Glukose per se das CV Risiko bei Patienten mit Diabetes kaum normalisieren wird k&ouml;nnen. Dementsprechend zeigte bereits die United Kingdom Prospective Diabetes Study (UKPDS) bei Patienten mit neu diagnostiziertem Diabetes eine signifikante Reduktion mikrovaskul&auml;rer Ereignisse mit einer Senkung des HbA<sub>1c</sub>-Werts von 7,9 auf 7,0 % , w&auml;hrend makrovaskul&auml;re Ereignisse nicht signifikant reduziert wurden.<sup>6</sup> Auch andere Studien, etwa &bdquo;Action in Diabetes and Vascular Disease: Preterax and Diamicron MR Controlled Evaluation&ldquo; (ADVANCE)<sup>7</sup>, konnten keine Senkung makrovaskul&auml;rer Diabeteskomplikationen durch eine intensivere Glukosesenkung nachweisen. Allerdings zeigen Langzeitbeobachtungen von Patienten aus Studien zur Glukosesenkung sehr wohl eine Reduktion des CV Risikos durch eine Glukosesenkung nach vielen Jahren, auch dann, wenn die urspr&uuml;ngliche Studie keine Effizienz der Glukosesenkung zur Reduktion CV Ereignisse zeigen konnte.<sup>8, 9</sup> Die H&auml;rte der Evidenz dieser Post-hoc-Beobachtungen ist aber viel schw&auml;cher als diejenige einer originalen Interventionsstudie.</p> <h2>Aktuelle Leitlinien ber&uuml;cksichtigen Patienten mit CV Erkrankungen</h2> <p>Aktuelle Leitlinien der American Diabetes Association (ADA) fordern ein generelles HbA<sub>1c</sub>-Ziel von &lt;7,0 % prim&auml;r zur Reduktion makrovaskul&auml;rer Diabeteskomplikationen.<sup>10</sup> Die aktuellen Empfehlungen lassen sehr gro&szlig;e therapeutische Freiheit in der Wahl der antidiabetischen Therapie. Basis der Therapie ist Metformin, sofern keine Kontraindikationen bestehen. Wird unter Metformin-Therapie der Zielwert nicht erreicht, dann kann grunds&auml;tzlich Metformin mit allen Klassen antidiabetischer Medikamente kombiniert werden. Allerdings wird in den Leitlinien die Wahl des am besten geeigneten Antidiabetikums f&uuml;r den jeweils zu behandelnden Patienten betont. Die therapeutische Freiheit der aktuellen Leitlinien bedeutet also nicht therapeutische Beliebigkeit. Besonders bei Patienten mit CV Erkrankungen gilt es, einige wichtige Punkte zu ber&uuml;cksichtigen.</p> <p>Die CV Sicherheit von Antidiabetika ist nat&uuml;rlich in Anbetracht des hohen kardiovaskul&auml;ren Risikos von Diabetespatienten von sehr gro&szlig;er Bedeutung; ein Medikament, welches das CV Risiko erh&ouml;ht, ist denkbar ungeeignet f&uuml;r Patienten mit Diabetes. Nachdem eine Metaanalyse ein erh&ouml;htes Myokardinfarktrisiko mit Rosiglitazon gezeigt hatte, forderte 2008 die Amerikanische Food and Drug Administration (FDA) den Nachweis der CV Sicherheit f&uuml;r alle neuen Diabetesmedikamente.<sup>11</sup> In der Folge wurde eine ganze Reihe von Studien durchgef&uuml;hrt, welche dieses Ziel verfolgten. Drei Studien zu Dipeptidylpeptidase- 4(DPP-4)-Hemmern &ndash; &bdquo;Saxagliptin Assessment of Vascular Outcomes Recorded in Patients with Diabetes Mellitus (SAVOR)-TIMI 53 trial&ldquo;, &bdquo;Examination of Cardiovascular Outcomes with Alogliptin versus Standard of Care&ldquo; (EXAMINE) und &bdquo;Trial Evaluating Cardiovascular Outcomes with Sitagliptin&ldquo; (TECOS) &ndash; konnten die CV Sicherheit von DPP4-Hemmern zeigen, fanden aber keinen CV Benefit durch diese Medikamente.</p> <h2>SGLT 2-Hemmer</h2> <p>Einen wesentlichen Durchbruch in der CV Pr&auml;vention bei Diabetes hat die &bdquo;Empagliflozin, Cardiovascular Outcomes, and Mortality in Type 2 Diabetes (EMPAREGOUTCOME) study&ldquo; mit dem &bdquo;Sodiumglucose cotransporter 2&ldquo;(SGLT2)-Hemmer Empagliflozin gebracht.<sup>12</sup> SGLT2-Hemmer hemmen die Glukosereabsorption im proximalen Tubulus der Niere. EMPAREGOUTCOME konnte mit Empagliflozin eine signifikante Reduktion des prim&auml;ren Endpunkts schwere kardiovaskul&auml;re Ereignisse um 14 % zeigen. Dar&uuml;ber hinaus wurden die CV Sterblichkeit sowie die Gesamtsterblichkeit signifikant reduziert. Myokardinfarkte und Schlaganf&auml;lle wurden nicht signifikant reduziert, dagegen kam es zu einer starken 35 % igen Reduktion von Hospitalisierungen f&uuml;r Herzinsuffizienz. Eine Folgearbeit aus EMPAREGOUTCOME zeigte weiter eine nephroprotektive Wirkung von Empagliflozin: Patienten unter Empagliflozin entwickelten um 46 % weniger schwere renale Ereignisse, definiert als Verdoppelung des Serum- Kreatinins, Nierenersatztherapie oder Tod aufgrund von Nierenerkrankungen, als jene, die Placebo erhielten.<sup>13</sup> Auch in der k&uuml;rzlich publizierten &bdquo;CANagliflozin cardioVascular Assessment Study&ldquo; (CANVAS) reduzierte der SGLT2-Hemmer Canagliflozin CV Ereignisse,<sup>14</sup> und in einer Registerstudie waren SGLT2-Hemmer mit einem reduzierten CV Risiko assoziiert.<sup>15</sup><br /> Wenngleich Registerstudien naturgem&auml;&szlig; nicht dieselbe H&auml;rte der Evidenz wie randomisierte klinische Studien haben k&ouml;nnen, passt diese Beobachtung doch gut ins Gesamtbild. Die Ergebnisse weiterer laufender Studien mit SGLT2-Hemmern werden mit Spannung erwartet.</p> <h2>GLP -1-Agonisten</h2> <p>Auch f&uuml;r Antidiabetika aus der Gruppe der &bdquo;Glucagon-like peptide 1 (GLP-1)&ldquo;-Agonisten konnte eine Reduktion CV Ereignisse gezeigt werden. &bdquo;Liraglutide Effect and Action in Diabetes: Evaluation of Cardiovascular Outcome Results: a long term evaluation&ldquo; (LEADER) zeigte eine signifikante Reduktion schwerer CV Ereignisse durch den GLP-1-Agonisten Liraglutid; auch die CV Sterblichkeit und die Gesamtsterblichkeit wurden in dieser Studie durch Liraglutid signifikant reduziert.<sup>16</sup> Im &bdquo;Trial to Evaluate Cardiovascular and Other Longterm Outcomes with Semaglutide in Subjects with Type 2 Diabetes&ldquo; (SUSTAIN-6) konnte der GLP-1-Agonist Semaglutid ebenfalls schwere CV Ereignisse reduzieren.<sup>17</sup> F&uuml;r den GLP-1-Agonisten Lixisenatid konnte zwar die CV Sicherheit gezeigt werden, aber keine Reduktion von CV Ereignissen.<sup>18</sup><br /> Erh&ouml;hte Glukose ist allenfalls eine Teilursache von erh&ouml;htem CV Risiko bei Patienten mit Diabetes. Dementsprechend ist ein globaler, multifaktorieller Ansatz in der Pr&auml;vention CV Ereignisse bei Diabetes &uuml;ber die Glukosesenkung hinaus notwendig.</p> <h2>Entscheidend ist eine konsequente Senkung des LDL -Cholesterins</h2> <p>Cholesterinablagerungen in den Gef&auml;&szlig;w&auml;nden sind verantwortlich f&uuml;r die Entstehung von Atherosklerose, und das Cholesterin kommt &uuml;ber LDL-Partikel in die Gef&auml;&szlig;wand.<sup>19</sup> LDL-Cholesterin ist damit die Hauptursache f&uuml;r Atherosklerose, und klinische Studien zeigen, dass, je st&auml;rker das LDL-Cholesterin reduziert wird, desto st&auml;rker auch das CV Ereignisrisiko reduziert wird.<sup>20</sup> Dies gilt gleicherma&szlig;en f&uuml;r Patienten mit Diabetes wie f&uuml;r Patienten ohne Diabetes:<sup>21</sup> Pro mmol/l, also pro etwa 38mg/dl LDL-Cholesterin-Senkung, wird das CV Risiko unabh&auml;ngig vom Diabetesstatus um 21 % reduziert. In Anbetracht des sehr hohen CV Risikos der meisten Patienten mit Diabetes fordern die aktuellen Leitlinien ein LDL-Cholesterin von &lt;70mg/dl f&uuml;r Patienten mit Diabetes, die bereits Folgeerkrankungen aufweisen (etwa eine Retinopathie, eine Nephropathie oder auch Atherosklerose) oder einen weiteren schwerwiegenden kardiovaskul&auml;ren Risikofaktor haben, f&uuml;r die meisten &uuml;brigen Diabetespatienten ein LDL-Cholesterin von &lt;100mg/dl.<sup>10</sup></p> <h2>Blutdrucksenkung ebenfalls entscheidend</h2> <p>Wichtig ist auch die Kontrolle des Blutdrucks. Anders als f&uuml;r das LDL-Cholesterin unterscheiden sich hier die Empfehlungen f&uuml;r Patienten mit Diabetes nicht wesentlich von den Empfehlungen f&uuml;r Patienten ohne Diabetes. Es gilt ein generelles Blutdruckziel von &lt;140/90mmHg, mit einem optionalen Blutdruckziel von &lt;130/85mmHg f&uuml;r junge Patienten mit hohem CV Risiko, sofern sie die Blutdrucktherapie gut tolerieren;<sup>10</sup> Diabetespatienten mit h&ouml;heren Blutdruckwerten sollten medikament&ouml;s behandelt werden. Antihypertensiva der ersten Wahl sind bei Patienten mit Diabetes in der Regel &bdquo;Angiotensin- converting enzyme (ACE)&ldquo;-Hemmer und Angiotensin-Rezeptorblocker, wobei die Evidenz f&uuml;r Vorteile dieser Substanzklassen nicht sehr stark ist, solange keine Nephropathie vorliegt.<sup>10</sup></p></p> <p class="article-footer"> <a class="literatur" data-toggle="collapse" href="#collapseLiteratur" aria-expanded="false" aria-controls="collapseLiteratur" >Literatur</a> <div class="collapse" id="collapseLiteratur"> <p><strong>1</strong> Saely CH et al.: Key role of postchallenge hyperglycemia for the presence and extent of coronary atherosclerosis: an angiographic study. Atherosclerosis 2008; 199(2): 317-22 <strong>2</strong> Saely CH et al.: Diabetes as a coronary artery disease risk equivalent: before a change of paradigm? Eur J Cardiovasc Prev Rehabil 2010; 17(1): 94-9 <strong>3</strong> Bertoni AG et al.: Heart failure prevalence, incidence, and mortality in the elderly with diabetes. Diabetes Care 2004; 27(3): 699-703 <strong>4</strong> Johansson I et al.: Is the prognosis in patients with diabetes and heart failure a matter of unsatisfactory management? An observational study from the Swedish Heart Failure Registry. Eur J Heart Fail 2014; 16(4): 409-18 <strong>5</strong> Brownlee M: The pathobiology of diabetic complications: a unifying mechanism. Diabetes 2005; 54(6): 1615-25 <strong>6</strong> UK Prospective Diabetes Study (UKPDS) Group: Intensive blood-glucose control with sulphonylureas or insulin compared with conventional treatment and risk of complications in patients with type 2 diabetes (UKPDS 33). Lancet (London, England) 1998; 352(9131): 837-53 <strong>7</strong> Patel A et al.: Intensive blood glucose control and vascular outcomes in patients with type 2 diabetes. N Engl J Med 2008; 358(24): 2560-72 <strong>8</strong> Holman RR et al.: 10-year follow-up of intensive glucose control in type 2 diabetes. N Engl J Med 2008; 359(15): 1577-89 <strong>9</strong> Hayward RA et al.: Follow-up of glycemic control and cardiovascular outcomes in type 2 diabetes. N Engl J Med 2015; 372(23): 2197-206 <strong>10</strong> Standards of Medical Care in Diabetes - 2017: Summary of Revisions. Diabetes Care 2017; 40(Suppl 1): S4-S5 <strong>11</strong> Hiatt WR et al.: T he cardiovascular safety of diabetes drugs -- insights from the rosiglitazone experience. N Engl J Med 2013; 369(14): 1285-7 <strong>12</strong> Zinman B et al.: Empagliflozin, cardiovascular outcomes, and mortality in type 2 diabetes. N Engl J Med 2015; 373(22): 2117-28 <strong>13</strong> Wanner C et al.: Empagliflozin and progression of kidney disease in type 2 diabetes. N Engl J Med 2016; 375(4): 323-34 <strong>14</strong> Neal B et al.: Canagliflozin and cardiovascular and renal events in type 2 diabetes. N Engl J Med 2017 Jun 12. doi: 10.1056/NEJMoa1611925. [Epub ahead of print] <strong>15</strong> Kosiborod M et al.: Lower risk of heart failure and death in patients initiated on SGLT-2 inhibitors versus other glucose-lowering drugs: the CVDREAL study. Circulation 2017; pii: CIRCULATIONAHA.117. 029190. doi: 10.1161/CIRCULATIONAHA.117.029190. [Epub ahead of print] <strong>16</strong> Marso SP et al.: Liraglutide and cardiovascular outcomes in type 2 diabetes. N Engl J Med 2016; 375(4): 311-22 <strong>17</strong> Marso SP et al.: Semaglutide and cardiovascular outcomes in patients with type 2 diabetes. N Engl J Med 2016; 375(19): 1834-44 <strong>18</strong> Pfeffer MA et al.: Lixisenatide in patients with type 2 diabetes and acute coronary syndrome. N Engl J Med 2015; 373(23): 2247-57 <strong>19</strong> Tabas I et al.: Recent insights into the cellular biology of atherosclerosis. J Cell Biol 2015; 209(1): 13-22 <strong>20</strong> Baigent C et al.: Efficacy and safety of cholesterol-lowering treatment: prospective meta-analysis of data from 90,056 participants in 14 randomised trials of statins. Lancet (London, England) 2005; 366(9493): 1267-78 <strong>21</strong> Kearney PM et al.: Efficacy of cholesterol-lowering therapy in 18,686 people with diabetes in 14 randomised trials of statins: a meta-analysis. Lancet 2008; 371(9607): 117-25</p> </div> </p>
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