Fachthema

Was gibt es Neues in der Prävention?

Individualisierte Diabetestherapie für die kardiologische Praxis

Jatros, 07.09.2017

Autor:
Univ.-Prof. Dr. Dr. h.c. Heinz Drexel
VIVIT Institut
Feldkirch
E-Mail: LKHF.Vivit@lkhf.at
Autor:
Univ.-Prof. Dr. Christoph Säly
VIVIT Institut
Abteilung für Innere Medizin I
Akademisches Lehrkrankenhaus Feldkirch
E-Mail: christoph.saely@lkhf.at

Kardiologie & Gefäßmedizin

Neue Antidiabetika ermöglichen heute eine individualisierte glukosesenkende Therapie; die kardiovaskuläre Sicherheit der meisten neueren Antidiabetika ist sehr gut belegt. Für einige Antidiabetika haben klinische Studien sogar klare kardiovaskuläre Vorteile gezeigt, was diese Medikamente in der Behandlung von Patienten mit kardiovaskulären (CV) Erkrankungen besonders interessant macht. Die Glukosesenkung ist aber nur ein Teilaspekt im Management des CV Risikos bei Patienten mit Diabetes. Auch die Senkung des LDL-Cholesterins und die Behandlung einer arteriellen Hypertonie sind von größter Bedeutung.

Keypoints

  • Bei Patienten mit CV Erkrankungen ist die Wahl von Antidiabetesmedikamenten, die das kardiovaskuläre Risiko berücksichtigen, besonders wichtig.
  • Für die SGLT2-Hemmer Empagliflozin und Canagliflozin ist belegt, dass sie das Risiko für CV Ereignisse senken. Gleiches wurde für die GLP-1-Agonisten Liraglutid und Semaglutid gefunden.
  • Wichtig für Patienten mit Diabetes und CV Risiko ist auch die Senkung des LDL-Cholesterins.

Hintergrund: Diabetes bei Patienten mit CV Erkrankungen

Diabetes ist eine extrem häufige Komorbidität bei Patienten mit CV Erkrankungen; etwa 20% der Koronarpatienten leiden an Typ-2-Diabetes, noch häufiger ist ein Prädiabetes, und nur etwa ein Drittel der Koronarpatienten hat einen normalen Glukosestoffwechsel.1 Das ist ein schwerwiegender Befund, denn die Kombination von Diabetes mit einer etablierten CV Erkrankung bedingt eine CV Höchstrisikosituation.2 Auch die Komorbidität von Herzinsuffizienz und Diabetes ist sehr häufig. Diabetes steigert das Risiko für Herzinsuffizienz noch stärker als das Risiko für eine koronare Herzerkrankung, und Herzinsuffizienzpatienten mit Diabetes haben eine ganz besonders ungünstige Prognose.3, 4 Diabetes wird über erhöhte Glukosewerte diagnostiziert; es liegt deshalb nahe, die Prognose von Patienten mit Diabetes durch eine Senkung der Glukose zu verbessern. Dies ist aber gerade im Hinblick auf die Prävention CV Ereignisse nicht ganz so einfach.
Bei Diabetes muss grundsätzlich zwischen mikro- und makrovaskulären Komplikationen unterschieden werden. Mikrovaskuläre Komplikationen werden kausal durch erhöhte Glukosewerte verursacht und sind damit spezifisch für Diabetes. Sie lassen sich verlässlich verhindern, wenn die Glukosesituation adäquat, in der Regel auf einen HbA1c <7,0%, gesenkt wird. Makrovaskuläre Diabeteskomplikationen entsprechen atherothrombotischen Erkrankungen, welche natürlich auch bei Patienten ohne Diabetes vorkommen; das Risiko für atherothrombotische Erkrankungen ist jedoch bei Diabetes etwa um den Faktor 3 gesteigert.5 Dafür ist allerdings die erhöhte Glukose allenfalls eine Teilursache. Schon aus dieser pathophysiologischen Überlegung heraus lässt sich ableiten, dass die Senkung der Glukose per se das CV Risiko bei Patienten mit Diabetes kaum normalisieren wird können. Dementsprechend zeigte bereits die United Kingdom Prospective Diabetes Study (UKPDS) bei Patienten mit neu diagnostiziertem Diabetes eine signifikante Reduktion mikrovaskulärer Ereignisse mit einer Senkung des HbA1c-Werts von 7,9 auf 7,0%, während makrovaskuläre Ereignisse nicht signifikant reduziert wurden.6 Auch andere Studien, etwa „Action in Diabetes and Vascular Disease: Preterax and Diamicron MR Controlled Evaluation“ (ADVANCE)7, konnten keine Senkung makrovaskulärer Diabeteskomplikationen durch eine intensivere Glukosesenkung nachweisen. Allerdings zeigen Langzeitbeobachtungen von Patienten aus Studien zur Glukosesenkung sehr wohl eine Reduktion des CV Risikos durch eine Glukosesenkung nach vielen Jahren, auch dann, wenn die ursprüngliche Studie keine Effizienz der Glukosesenkung zur Reduktion CV Ereignisse zeigen konnte.8, 9 Die Härte der Evidenz dieser Post-hoc-Beobachtungen ist aber viel schwächer als diejenige einer originalen Interventionsstudie.

Aktuelle Leitlinien berücksichtigen Patienten mit CV Erkrankungen

Aktuelle Leitlinien der American Diabetes Association (ADA) fordern ein generelles HbA1c-Ziel von <7,0% primär zur Reduktion makrovaskulärer Diabeteskomplikationen.10 Die aktuellen Empfehlungen lassen sehr große therapeutische Freiheit in der Wahl der antidiabetischen Therapie. Basis der Therapie ist Metformin, sofern keine Kontraindikationen bestehen. Wird unter Metformin-Therapie der Zielwert nicht erreicht, dann kann grundsätzlich Metformin mit allen Klassen antidiabetischer Medikamente kombiniert werden. Allerdings wird in den Leitlinien die Wahl des am besten geeigneten Antidiabetikums für den jeweils zu behandelnden Patienten betont. Die therapeutische Freiheit der aktuellen Leitlinien bedeutet also nicht therapeutische Beliebigkeit. Besonders bei Patienten mit CV Erkrankungen gilt es, einige wichtige Punkte zu berücksichtigen.

Die CV Sicherheit von Antidiabetika ist natürlich in Anbetracht des hohen kardiovaskulären Risikos von Diabetespatienten von sehr großer Bedeutung; ein Medikament, welches das CV Risiko erhöht, ist denkbar ungeeignet für Patienten mit Diabetes. Nachdem eine Metaanalyse ein erhöhtes Myokardinfarktrisiko mit Rosiglitazon gezeigt hatte, forderte 2008 die Amerikanische Food and Drug Administration (FDA) den Nachweis der CV Sicherheit für alle neuen Diabetesmedikamente.11 In der Folge wurde eine ganze Reihe von Studien durchgeführt, welche dieses Ziel verfolgten. Drei Studien zu Dipeptidylpeptidase- 4(DPP-4)-Hemmern – „Saxagliptin Assessment of Vascular Outcomes Recorded in Patients with Diabetes Mellitus (SAVOR)-TIMI 53 trial“, „Examination of Cardiovascular Outcomes with Alogliptin versus Standard of Care“ (EXAMINE) und „Trial Evaluating Cardiovascular Outcomes with Sitagliptin“ (TECOS) – konnten die CV Sicherheit von DPP4-Hemmern zeigen, fanden aber keinen CV Benefit durch diese Medikamente.

SGLT 2-Hemmer

Einen wesentlichen Durchbruch in der CV Prävention bei Diabetes hat die „Empagliflozin, Cardiovascular Outcomes, and Mortality in Type 2 Diabetes (EMPAREGOUTCOME) study“ mit dem „Sodiumglucose cotransporter 2“(SGLT2)-Hemmer Empagliflozin gebracht.12 SGLT2-Hemmer hemmen die Glukosereabsorption im proximalen Tubulus der Niere. EMPAREGOUTCOME konnte mit Empagliflozin eine signifikante Reduktion des primären Endpunkts schwere kardiovaskuläre Ereignisse um 14% zeigen. Darüber hinaus wurden die CV Sterblichkeit sowie die Gesamtsterblichkeit signifikant reduziert. Myokardinfarkte und Schlaganfälle wurden nicht signifikant reduziert, dagegen kam es zu einer starken 35%igen Reduktion von Hospitalisierungen für Herzinsuffizienz. Eine Folgearbeit aus EMPAREGOUTCOME zeigte weiter eine nephroprotektive Wirkung von Empagliflozin: Patienten unter Empagliflozin entwickelten um 46% weniger schwere renale Ereignisse, definiert als Verdoppelung des Serum- Kreatinins, Nierenersatztherapie oder Tod aufgrund von Nierenerkrankungen, als jene, die Placebo erhielten.13 Auch in der kürzlich publizierten „CANagliflozin cardioVascular Assessment Study“ (CANVAS) reduzierte der SGLT2-Hemmer Canagliflozin CV Ereignisse,14 und in einer Registerstudie waren SGLT2-Hemmer mit einem reduzierten CV Risiko assoziiert.15
Wenngleich Registerstudien naturgemäß nicht dieselbe Härte der Evidenz wie randomisierte klinische Studien haben können, passt diese Beobachtung doch gut ins Gesamtbild. Die Ergebnisse weiterer laufender Studien mit SGLT2-Hemmern werden mit Spannung erwartet.

GLP -1-Agonisten

Auch für Antidiabetika aus der Gruppe der „Glucagon-like peptide 1 (GLP-1)“-Agonisten konnte eine Reduktion CV Ereignisse gezeigt werden. „Liraglutide Effect and Action in Diabetes: Evaluation of Cardiovascular Outcome Results: a long term evaluation“ (LEADER) zeigte eine signifikante Reduktion schwerer CV Ereignisse durch den GLP-1-Agonisten Liraglutid; auch die CV Sterblichkeit und die Gesamtsterblichkeit wurden in dieser Studie durch Liraglutid signifikant reduziert.16 Im „Trial to Evaluate Cardiovascular and Other Longterm Outcomes with Semaglutide in Subjects with Type 2 Diabetes“ (SUSTAIN-6) konnte der GLP-1-Agonist Semaglutid ebenfalls schwere CV Ereignisse reduzieren.17 Für den GLP-1-Agonisten Lixisenatid konnte zwar die CV Sicherheit gezeigt werden, aber keine Reduktion von CV Ereignissen.18
Erhöhte Glukose ist allenfalls eine Teilursache von erhöhtem CV Risiko bei Patienten mit Diabetes. Dementsprechend ist ein globaler, multifaktorieller Ansatz in der Prävention CV Ereignisse bei Diabetes über die Glukosesenkung hinaus notwendig.

Entscheidend ist eine konsequente Senkung des LDL -Cholesterins

Cholesterinablagerungen in den Gefäßwänden sind verantwortlich für die Entstehung von Atherosklerose, und das Cholesterin kommt über LDL-Partikel in die Gefäßwand.19 LDL-Cholesterin ist damit die Hauptursache für Atherosklerose, und klinische Studien zeigen, dass, je stärker das LDL-Cholesterin reduziert wird, desto stärker auch das CV Ereignisrisiko reduziert wird.20 Dies gilt gleichermaßen für Patienten mit Diabetes wie für Patienten ohne Diabetes:21 Pro mmol/l, also pro etwa 38mg/dl LDL-Cholesterin-Senkung, wird das CV Risiko unabhängig vom Diabetesstatus um 21% reduziert. In Anbetracht des sehr hohen CV Risikos der meisten Patienten mit Diabetes fordern die aktuellen Leitlinien ein LDL-Cholesterin von <70mg/dl für Patienten mit Diabetes, die bereits Folgeerkrankungen aufweisen (etwa eine Retinopathie, eine Nephropathie oder auch Atherosklerose) oder einen weiteren schwerwiegenden kardiovaskulären Risikofaktor haben, für die meisten übrigen Diabetespatienten ein LDL-Cholesterin von <100mg/dl.10

Blutdrucksenkung ebenfalls entscheidend

Wichtig ist auch die Kontrolle des Blutdrucks. Anders als für das LDL-Cholesterin unterscheiden sich hier die Empfehlungen für Patienten mit Diabetes nicht wesentlich von den Empfehlungen für Patienten ohne Diabetes. Es gilt ein generelles Blutdruckziel von <140/90mmHg, mit einem optionalen Blutdruckziel von <130/85mmHg für junge Patienten mit hohem CV Risiko, sofern sie die Blutdrucktherapie gut tolerieren;10 Diabetespatienten mit höheren Blutdruckwerten sollten medikamentös behandelt werden. Antihypertensiva der ersten Wahl sind bei Patienten mit Diabetes in der Regel „Angiotensin- converting enzyme (ACE)“-Hemmer und Angiotensin-Rezeptorblocker, wobei die Evidenz für Vorteile dieser Substanzklassen nicht sehr stark ist, solange keine Nephropathie vorliegt.10

Literatur: