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Brigatinib bei Crizotinib-refraktärem ALK+-NSCLC
<p class="article-intro">Die meisten ALK-positiven NSCLC-Patienten erleiden unter Crizotinib-Behandlung eine Krankheitsprogression. Die Phase-II-Studie ALTA untersuchte die Wirksamkeit und Sicherheit des ALK-Inhibitors Brigatinib bei Crizotinib-refraktären Patienten. In zwei unterschiedlichen Behandlungsarmen zeigte Brigatinib hohe Ansprechraten bei akzeptablem Sicherheitsprofil. Die Ergebnisse der ALTA-Studie wurden vor Kurzem im „Journal of Clinical Oncology“ veröffentlicht und die aktualisierten Daten auf der ELCC präsentiert und hier zusammengefasst.<sup>1, 2</sup> </p>
<hr />
<p class="article-content"><h2>ALK-positive NSCLC</h2> <p>Bei etwa 5 % der Patienten mit einem nicht kleinzelligen Bronchialkarzinom (NSCLC) führt das Rearrangement der anaplastischen Lymphomkinase (ALK) zur Expression eines onkogenen Fusionsproteins.<sup>3</sup> Crizotinib war der erste ALK-Inhibitor, der zur Behandlung von NSCLC-Patienten mit ALK-Rearrangements (ALK+-NSCLC) zugelassen wurde. Crizotinib führt bei diesen Patienten zu hohen Ansprechraten (ORR: 61–74 % ) und einem medianen progressionsfreien Überleben (PFS) von 8–11 Monaten.<sup>4</sup> Jedoch stellt sich bei den meisten Patienten im Laufe der Therapie eine Krankheitsprogression ein, entweder aufgrund von Mutationen und/oder schlechter Überwindung der Blut-Hirn-Schranke.<sup>5</sup> Die ALK-Inhibitoren Ceritinib<sup>6–8</sup> und Alectinib<sup>9, 10</sup>, die derzeit nach Crizotinib-Versagen zugelassen sind, führen zwar zu einer Verlängerung des medianen PFS, jedoch tritt auch hier nach etwa 5–9 Monaten eine Progression ein. Inzwischen wurden sekundäre ALK-Mutationen identifiziert, die in Zusammenhang mit der Resistenz gegenüber diesen Inhibitoren gebracht wurden.<sup>11–13</sup></p> <h2>Der ALK-Inhibitor Brigatinib</h2> <p>Brigatinib ist ein oraler ALK-Inhibitor der nächsten Generation, der in präklinischen Studien eine hohe Aktivität gegen eine Reihe von ALK-Resistenzmutationen aufwies.<sup>14</sup> In einer noch laufenden Phase-I/II-Studie wies Brigatinib bei Crizotinib-vorbehandelten ALK+-Patienten eine hohe Antitumoraktivität auf.<sup>15</sup> Ziel der randomisierten, „open-label“, multizentrischen Phase-II-Studie ALTA (ALK in Lung Cancer Trial of AP26113) ist, die Effizienz und Sicherheit von Brigatinib bei dieser Gruppe von Patienten zu prüfen.<br />Einschlusskriterien für die Studie waren Erwachsene mit Crizotinib-resistenten ALK+-NSCLC mit einem Performancestatus ECOG ≤2. Es gab keine Einschränkungen bezüglich der Anzahl der vorangegangenen Chemotherapiebehandlungen. Ausschlusskriterien waren die Vorbehandlung mit anderen ALK-Inhibitoren als Crizotinib, eine Crizotinib-Behandlung innerhalb der letzten drei Tage und symptomatische ZNS-Metastasen, die neurologisch instabil waren oder eine erhöhte Dosis von Kortikosteroiden erforderlich machten.</p> <h2>Hohe Wirksamkeit von Brigatinib in der ALTA-Studie</h2> <p>Insgesamt wurden 222 Patienten aus 18 Ländern in die ALTA-Studie eingeschlossen und in den Brigatinib-Arm A (90mg qd, n=112) oder in den Brigatinib-Arm B (180mg qd mit einer 7-Tages-Eingangsphase von 90mg qd, n=110) randomisiert. Der primäre Endpunkt der Studie war die durch den Prüfarzt bestätigte Gesamtansprechrate (ORR) gemäß RECISTv1.1-Kriterien. Die Gesamtansprechrate wurde auch von einem unabhängigen Gutachterkomitee („independent review committee“, IRC) beurteilt (sekundärer Endpunkt). <br />Die ORR war in beiden Behandlungsarmen groß. Bei Beurteilung durch den Prüfarzt betrug die ORR in Arm A 45 % mit 2 % kompletten Remissionen (CR) und in Arm B 55 % mit 5 % CR. Ähnlich waren die durch das IRC beurteilten Ergebnisse: in Arm A lag die ORR bei 49 % mit 4 % CR und in Arm B bei 54 % , davon 5 % CR (Tab. 1). Die mediane Zeit bis zum Ansprechen war sehr kurz und betrug 1,8 Monate in Arm A bzw. 1,9 Monate in Arm B (beurteilt durch den Prüfarzt). Die Krankheitskontrollrate lag bei 78 % in Arm A bzw. 84 % in Arm B, die mediane Ansprechdauer bei 13,8 bzw. 15,6 Monaten. Das mediane progressionsfreie Überleben (PFS) war in Arm B mit 15,6 Monaten statistisch signifikant länger als in Arm A mit 9,2 Monaten. Die 1-Jahres-Überlebensrate war in beiden Settings hoch: 71 % in Arm A und 82 % in Arm B mit einer HR von 0,66 (Abb. 1). In beiden Gruppen wurde das mediane Gesamtüberleben noch nicht erreicht. <br />In der Subgruppenanalyse waren die Gesamtansprechrate und das PFS ähnlich. Jedoch war die ORR bei Patienten, die zuvor auf Crizotinib gut ansprachen, signifikant höher als bei Patienten, die diese Antworten nicht zeigten.</p> <p><img src="/custom/img/files/files_datafiles_data_Zeitungen_2017_Jatros_Onko_1704_Weblinks_s18_1.jpg" alt="" width="1419" height="651" /><img src="/custom/img/files/files_datafiles_data_Zeitungen_2017_Jatros_Onko_1704_Weblinks_s18_2.jpg" alt="" width="1040" height="993" /></p> <h2>Intrakranielle Wirksamkeit von Brigatinib</h2> <p>Bei allen Patienten wurde zu Beginn der Therapie ein Gehirn-MRT-Scan durchgeführt. Bei 153 der 222 Patienten wurden dabei Hirnmetastasen festgestellt, bei 44 davon messbare Läsionen. Die Rate des intrakraniellen Ansprechens bei Patienten mit messbaren Hirnmetastasen betrug im Brigatinib-Arm A 46 % und im Brigatinib-Arm B 67 % . Das intrakranielle PFS bei Patienten mit Hirnmetastasen lag bei 15,6 Monaten in Arm A bzw. 18,4 Monaten in Arm B.</p> <h2>Sicherheitsprofil von Brigatinib</h2> <p>Das Sicherheitsprofil war in beiden Behandlungsarmen akzeptabel. Die häufigsten Nebenwirkungen waren Übelkeit, Diarrhö, Kopfschmerzen und Husten. Nur manche Nebenwirkungen schienen dosisabhängig zu sein, obwohl Unterschiede hauptsächlich bei Grad-1/2-Ereignissen auftraten. Die häufigsten Grad-≥3-Nebenwirkungen waren Hypertonie, erhöhte Kreatinphosphokinase-Blutwerte, erhöhte Lipasewerte und Pneumonie. Diese Ereignisse traten insgesamt aber nur selten auf.</p> <h2>Fazit</h2> <p>Brigatinib zeigte in beiden Behandlungsarmen der ALTA-Studie eine erhebliche Wirksamkeit bei einem akzeptablen Sicherheitsprofil. Im Studienarm B (180mg qd mit einer 7-Tages-Eingangsphase von 90mg qd) betrug die durch das IRC bestätigte Gesamtansprechrate 54 % , das mediane PFS lag bei über einem Jahr und die 1-Jahres-Überlebenswahrscheinlichkeit betrug 82 % . Die Rate des intrakraniellen Gesamtansprechens betrug bei Patienten mit messbaren Hirnmetastasen 67 % , das mediane intrakranielle PFS lag bei Patienten mit Hirnmetastasen bei 18,4 Monaten.<br />Aufgrund dieser Ergebnisse ist Brigatinib eine vielversprechende Behandlungsoption für Patienten mit Crizotinib-resistentem fortgeschrittenem ALK+-NSCLC. Inzwischen erteilte die FDA Brigatinib in einem beschleunigten Verfahren die Zulassung zur Behandlung von Patienten mit ALK+-metastasiertem NSCLC, die eine Krankheitsprogression unter Crizotinib hatten oder unter einer Crizotinib-Unverträglichkeit leiden. Eine randomisierte Phase-III-Studie, die Brigatinib gegenüber Crizotinib bei ALK-Inhibitor-naiven Patienten mit fortgeschrittenem ALK+-NSCLC untersucht, wird derzeit durchgeführt (ALTA-1L, NCT02737501).</p></p>
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<a class="literatur" data-toggle="collapse" href="#collapseLiteratur" aria-expanded="false" aria-controls="collapseLiteratur" >Literatur</a>
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<p><strong>1</strong> Kim DW et al: Brigatinib in patients with crizotinib-refractory anaplastic lymphoma kinase-positive non-small-cell lung cancer: a randomized, multicenter phase II trial. J Clin Oncol 2017; doi: 10.1200/JCO.2016.71.5904; [Epub ahead of print] <strong>2</strong> Hochmair M et al: Brigatinib in crizotinib-refractory ALK+ NSCLC: updates from the pivotal randomized phase 2 trial (ALTA). ELCC 2017; Poster 97P <strong>3</strong> Pao W, Girard N: New driver mutations in non-small-cell lung cancer. Lancet Oncol 2011; 12: 175-80 <strong>4</strong> Shaw AT et al: Crizotinib versus chemotherapy in advanced ALK-positive lung cancer. N Engl J Med 2013; 368: 2385-94 <strong>5</strong> Zhang I et al: Targeting brain metastases in ALK-rearranged non-small-cell lung cancer. Lancet Oncol 2015; 16: e510-21 <strong>6</strong> Shaw AT et al: Ceritinib in ALK-rearranged non-small-cell lung cancer. N Engl J Med 2014; 370: 1189-97 <strong>7</strong> Kim DW et al: Activity and safety of ceritinib in patients with ALK-rearranged non-small-cell lung cancer (ASCEND-1): updated results from the multicentre, open-label, phase 1 trial. Lancet Oncol 2016; 17: 452-63 <strong>8</strong> Crinò L et al: Multicenter phase II study of whole-body and in­tracranial activity with ceritinib in patients with ALK-rearranged non-small-cell lung cancer previously treated with chemotherapy and crizotinib: results from ASCEND-2. J Clin Oncol 2016; 34: 2866-73 <strong>9</strong> Shaw AT et al: Alectinib in ALK-positive, crizotinib-resistant, non-small-cell lung cancer: a single-group, multicentre, phase 2 trial. Lancet Oncol 2016; 17: 234-42 <strong>10</strong> Ou SH et al: Alectinib in crizotinib-refractory ALK-rearranged non-small-cell lung cancer: a phase II global study. J Clin Oncol 2016; 34: 661-8 <strong>11</strong> Katayama R et al: Therapeutic targeting of anaplastic lymphoma kinase in lung cancer: A paradigm for precision cancer medicine. Clin Cancer Res 2015; 21: 2227-35 <strong>12</strong> Ou SH et al: ALK F1174V mutation confers sensitivity while ALK I1171 mutation confers resistance to alectinib. The importance of serial biopsy post progression. Lung Cancer 2016; 91: 70-2 <strong>13</strong> Puig O et al: Pooled mutation analysis for the NP28673 and NP28761 studies of alectinib in ALK+ non-small-cell lung cancer (NSCLC). J Clin Oncol 2016; 34: 9061 <strong>14</strong> Zhang S et al: The potent ALK inhibitor brigatinib (AP26113) overcomes mechanisms of resistance to first- and second-generation ALK inhibitors in preclinical models. Clin Cancer Res 2016; 22: 5527-38 <strong>15</strong> Gettinger SN et al: Activity and safety of brigatinib in ALK-rearranged non-small-cell lung cancer and other malignancies: a single-arm, open-label, phase 1/2 trial. Lancet Oncol 2016; 17: 1683-96<br />Autoren des Posters 97P auf der ELCC 2017:<br />Die Ergebnisse der ALTA-Studie wurden in Form eines Posters von Maximilian J. Hochmair, Marcello Tiseo, Karen L. Reckamp, Howard L. West, Harry J. M. Groen, Corey J. Langer, William Reichmann, David Kerstein, Dong-Wan Kim und Ross D. Camidge am ELCC präsentiert.</p>
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