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Martin Barraud
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Optimierung des Risikoprofils bei Diabetes mellitus Typ 2
<p class="article-intro">Diabetes mellitus Typ 2 (DM2) ist durch ein besonders mannigfaltiges Risikoprofil charakterisiert. Das führt dazu, dass von DM2 Betroffene ein 3- bis 5-fach höheres Risiko für kardiovaskuläre Ereignisse haben als Menschen ohne Diabetes. Die frühe Identifizierung der Risikofaktoren, die Therapie und das kontinuierliche Monitoring auf Zielerreichung sind daher besonders wichtig.</p>
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<p class="article-content"><p>Da die Wirksamkeit dieses Vorgehens zumindest für einige Risikofaktoren in Studien gut belegt ist, ist die Erstellung des individuellen Risikoprofils für Patienten mit DM als verpflichtend zu betrachten. Grundsteine der Therapie bilden stets gesunde Ernährung und ausreichende körperliche Bewegung.</p> <h2>Traditionelle Risikofaktoren</h2> <p>Zu den traditionellen Risikofaktoren zählen neben Hyperglykämie auch Hyperlipidämie und Hypertonie. Im Gegensatz dazu werden für Hypoglykämie Zusammenhänge mit kardiovaskulären Ereignissen zwar angenommen, sie konnten aber in prospektiven Studien bis dato nicht eindeutig belegt werden. Für die genannten Risikofaktoren liegen in Leitlinien eindeutig definierte Zielwerte vor. Das Erreichen dieser Zielwerte ist zumindest für die Hypertonie und die Hyperlipidämie bei entsprechendem Einsatz und bei bedarfsadaptierter Erweiterung der verfügbaren Therapien möglich. Betrachtet man die Hyperglykämie, so ist in vielen Fällen die Zielerreichung möglich, im Fall der Insulintherapie jedoch häufig nur um den Preis von Hypoglykämien. Die neueren Glykämie-senkenden Medikamente wie DPP-4-Hemmer, GLP-1-Analoga und SGLT2-Hemmer führen glücklicherweise nicht zu Hypoglykämien und sind daher, wenn die Stoffwechsellage es erlaubt, Medikamenten mit Hypoglykämiepotenzial vorzuziehen. <br /> Die Risikofaktoren Übergewicht und Adipositas stellen im Praxisalltag eine besondere Herausforderung dar, wobei insbesondere die nachhaltige Wirkung von bestimmten Interventionen problematisch ist. Obwohl Antidiabetika wie SGLT2-Hemmer und GLP-1-Analoga neben der Blutzuckersenkung auch eine erhebliche Gewichtsreduktion bewirken können, ist der Effekt in vielen Fällen zu gering, um das Problem nachhaltig zu lösen. Antiadiposita stehen als Liraglutid 3mg (Saxenda®, Achtung: höhere Dosis als bei der Diabetestherapie!) und als Kombinationspräparat aus Naltrexon/Bupropion (Mysimba®) derzeit nur sehr eingeschränkt und ohne Krankenkassenerstattung zur Verfügung. Orlistat, ein Lipasehemmer, der die Resorption von Fett hemmt, kann uneingeschränkt als OTC-Produkt erworben werden (Alli®); es ist auch wirksam, wird jedoch aufgrund der Nebenwirkungen nicht sehr gut akzeptiert.<br /> Auf weitere traditionelle Risikofaktoren wie erhöhte Thrombozytenaggregation, erhöhte Harnsäurespiegel und andere wird hier nicht eingegangen.</p> <h2>Nicht traditionelle Risikofaktoren</h2> <p>Nicht traditionelle Risikofaktoren zeichnen sich dadurch aus, dass sie entweder erst in den letzten Jahren in den Mittelpunkt der Forschung gerückt oder aber lange bekannt sind, jedoch erst jüngst die erforderliche Beachtung gefunden haben. In diesem Artikel sollen mit Diabetes mellitus assoziierte hepatische Manifestationen wie nicht alkoholische Fettleber (NAFLD) und nicht alkoholische Steatohepatitis (NASH) sowie psychosozialer Stress als wichtige Risikofaktoren für Inzidenz und problematischen Verlauf des Diabetes mellitus näher erläutert werden.<br /> In Abhängigkeit von der diagnostischen Methode wird bei etwa 50 % der Patienten mit DM2 eine NAFLD und bei etwa 10 % eine NASH diagnostiziert. Es wäre zu simpel, diese Stoffwechselveränderungen lediglich als weitere Bestandteile des metabolischen Syndroms zu bewerten. Vielmehr sind sie verantwortlich für einen komplizierteren Verlauf des Diabetes mit ungünstigerem Lipidprofil, erheblicher Insulinresistenz und erhöhtem kardiovaskulärem Risiko. Die Empfehlung eines Screenings zur Erfassung von begleitenden Lebererkrankungen ist vorerst auf die Bestimmung der Glutamat-Pyruvat-Transaminase (GPT) und auf die Durchführung eines Ultraschalls der Leber beschränkt. Bei abnormen Befunden sollte entsprechend einem jüngst publizierten Algorithmus eine Evaluierung des Fibrosegrades mittels MR-Elastografie oder eine FibroScan-transiente Elastografie durchgeführt werden. Bei begründetem Verdacht auf NASH können zur genaueren Evaluierung Biomarker-Scores, wie z.B. der NAFLD-Fibrose-Score mit einem positiven prädiktiven Wert von 82 % , und einem negativen prädiktiven Wert von 88 % eingesetzt werden (http://nafldscore.com). Da bei Nutzung von Biomarker-Scores Patienten häufig in der Grauzone klassifiziert werden, bleibt der Goldstandard die Histologie.<br /> Neben Lebensstilmaßnahmen, vor allem Gewichtsreduktion von zumindest 8–10 % , Alkoholabstinenz und Vermeidung von Fruktose, ist das Spektrum an Behandlungsoptionen bei NASH eingeschränkt. Wesentlich ist die Therapie der traditionellen Risikofaktoren, insbesondere einer Hyperlipidämie, aber auch von Hypertonie und Hyperglykämie. Neuere medikamentöse Möglichkeiten bieten Elafibranor (PPAR-α- und PPAR-δ-Agonist) und Obeticholsäure (semisynthetisches Gallensäureanalogon), die beide noch nicht in der Routinetherapie eingesetzt werden. Vitamin E als antioxidative Substanz wird aufgrund kontroverser Ergebnisse nicht für die Behandlung von NASH bei DM empfohlen. Somit bleibt Pioglitazon als Insulinsensitizer mit antiinflammatorischer Aktivität vorerst (in erfahrenen Händen) die First-Line-Therapie bei Diabetes und NASH.<br /> Psychosozialer Stress zeigt nicht nur Auswirkungen auf Ernährungsgewohnheiten („Belohnungsessen“, Essen zur „Stressabfuhr“) und Suchtverhalten, sondern führt über die Aktivierung der Hypo­thalamus-Hypophysen-Nebennierenrin­den­(HHN)-Achse auch zu erhöhten Cortisolspiegeln und über Aktivierung des sympathischen Nervensystems zu erhöhten Katecholaminspiegeln. Beide Hormonsysteme triggern über verschiedene Mechanismen das Entstehen einer Insulinresistenz (Abb. 1). Darüber hinaus mündet die stressbedingte Aktivierung des Immunsystems in der Induktion einer Hyperzytokinämie. In mehreren Studien ist der Zusammenhang zwischen psychosozialem Stress und Manifestation eines DM2 beschrieben worden. Die Frage, ob Stressresilienz mit einer Manifestation von DM2 zusammenhängt, ist in einer schwedischen Studie untersucht worden. Dabei wurden 1,5 Mio. junge Männer im Rahmen der Musterung einem psychologischen Test zur Erfassung der individuellen Stressresilienz (vereinfacht: Widerstandskraft gegen Stress) unterzogen. Im Rahmen des Follow-ups wurde nach 27,5 Jahren bei 34 000 Männern ein DM2 diagnostiziert. Der Stressresilienz-Score war bei diesen Männern signifikant niedriger als bei denen ohne Diabetesmanifestation. Sollten sich diese Ergebnisse in weiteren Studien bestätigen, wäre die Stärkung der Stressresilienz im Rahmen von Diabetes­präventionsprogrammen eine sinnvolle und zielführende Maßnahme.</p> <p><img src="/custom/img/files/files_datafiles_data_Zeitungen_2017_DAM_Allgemeinm_1705_Weblinks_s24.jpg" alt="" width="1417" height="1560" /></p> <h2>Reduktion des kardiovaskulären Risikos durch Diabetesmedikamente per se</h2> <p>Seit einigen Jahren wird von der amerikanischen Zulassungsbehörde FDA ein Nachweis der kardiovaskulären Sicherheit von neuen antidiabetischen Medikamenten gefordert. Es genügt also nicht mehr die HbA<sub>1c</sub>-Senkung allein als Nachweis der Wirksamkeit. Für drei Substanzen konnte jüngst eine signifikante Reduktion von kardiovaskulären Ereignissen im Vergleich zu Placebo gezeigt werden. In allen drei Studien wurden Patienten mit DM2 und kardiovaskulärem Ereignis oder Hochrisikoprofil eingeschlossen. Die GLP-1-Analoga Liraglutid und Semaglutid führten zu einer Reduktion um 13 % bzw. 26 % des Eintretens des kombinierten primären Endpunktes (kardiovaskulärer Tod, nicht fataler Myokardinfarkt und nicht fataler Schlaganfall). Unter Liraglutid, welches in der Diabetestherapie gut etabliert ist, wurde auch eine signifikant langsamere Progression der Nephropathie festgestellt. Semaglutid ist noch nicht verfügbar.<br /> Besonders eindrucksvoll konnten in der EMPA-REG-OUTCOME-Studie für den SGLT2-Hemmer Empagliflozin im Vergleich zu Placebo eine signifikante Reduktion (14 % ) des Erreichens des primären kombinierten Endpunktes (kardiovaskulärer Tod, nicht fataler Myokardinfarkt und nicht fataler Schlaganfall), eine signifikante Senkung (38 % ) der Rate kardiovaskulärer Todesfälle und eine signifikante Reduktion (35 % ) der Spitalsaufenthalte wegen Herzinsuffizienz gezeigt werden. Auch die Nierenfunktion konnte durch Empagliflozin günstig beeinflusst werden.<br /> Unter Berücksichtigung dieser Ergebnisse sollte bei Erfordernis einer Therapieerweiterung bei DM2-Patienten mit kardiovaskulärem Ereignis oder signifikantem kardiovaskulärem Risikoprofil im Rahmen eines „best next process“ ein Antidiabetikum eingesetzt werden, welches zu einer Reduktion solcher Ereignisse führt: also nicht das „nächstbeste“, sondern das „beste nächste“ (Abb. 2). Beim Kongress der „American Dia­betes Association“ (ADA) im Juni 2017 in San Diego wurden weitere Diabetesmedikamente mit kardiovaskulärem Benefit aus neuesten Studien vorgestellt.</p></p>
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