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Neue Therapiestrategien beim Ovarialkarzinom – ein Update für 2017

<p class="article-intro">Das Ovarialkarzinom bleibt eine Erkrankung, die meist in weit fortgeschrittenem Stadium (FIGO III und IV) diagnostiziert wird. Dann ist die Prognose schlecht, mit einer 5-Jahres-Überlebensrate von 20–30 % . Neuere Screening-Studien haben nur einen geringen bis keinen Benefit für verschiedene Screening-Strategien, z.B. mit Ultraschall und/oder Tumormarker, gezeigt.<sup>1</sup> Die makroskopisch maximale zytoreduktive Chirurgie ist die Voraussetzung für eine erfolgreiche Chemotherapie mit langem progressionsfreiem Überleben (PFS).<sup>2</sup> Beim fortgeschrittenen Ovarialkarzinom ist der Standard eine kombinierte Chemotherapie mit dreiwöchentlichem Carboplatin/Taxol.<sup>3</sup></p> <hr /> <p class="article-content"><p>Mit neuen medikament&ouml;sen Strategien wird versucht, die Prognose f&uuml;r das Ovarialkarzinom zu verbessern. Die japanische Studie JGOG3016<sup>4</sup> untersuchte bei rund 630 Patientinnen randomisiert den Standardarm gegen den experimentellen Arm mit Paclitaxel w&ouml;chentlich (80mg/m<sup>2</sup>). Das mediane progressionsfreie &Uuml;berleben (PFS) war in der experimentellen Gruppe deutlich verl&auml;ngert (28,2 Monate vs. 17,5 Monate; p=0,0037). Das mediane Gesamt&uuml;berleben (OS) war ebenfalls signifikant verl&auml;ngert (100,5 vs. 62,2 Monate; p=0,039). Im Gegensatz zur japanischen Studie war die europ&auml;ische Studie MITO-7, die im experimentellen Arm allerdings geringere Paclitaxel-Dosen verwendete (60mg/m<sup>2</sup>) und in der das Carboplatin ebenfalls w&ouml;chentlich appliziert wurde, statistisch nicht signifikant unterschiedlich bez&uuml;glich PFS und OS.<sup>5</sup> Die US-amerikanische Studie GOG-0262 zeigte ebenfalls keinen Benefit f&uuml;r die w&ouml;chentliche Taxol-Applikation.<sup>6</sup> Allerdings hatten Patientinnen, die kein Bevacizumab erhielten (16 % der Patientinnen) bei w&ouml;chentlicher Paclitaxel-Verabreichung ein signifikant l&auml;ngeres PFS (14,2 vs. 10,3 Monate; p=0,03).</p> <h2>Neue Substanzen f&uuml;r die Behandlung des Ovarialkarzinoms</h2> <p>Da die Prognose des Ovarialkarzinoms weiterhin schlecht ist, sind neue therapeutische Ans&auml;tze erforderlich. Ein wichtiges Behandlungsprinzip ist hierbei die Maintenance-Therapie. Ziel der Maintenance ist es, dabei eine m&ouml;glichst gut vertr&auml;gliche Monotherapie nach Ende der Chemotherapie weiter zu verabreichen, um das Rezidiv m&ouml;glichst lange zu hinauszuz&ouml;gern. Die wichtigsten neueren Substanzen sind PARP-Inhibitoren und Antiangiogeneseinhibitoren. Neuere Immuntherapeutika wie Checkpoint-Inhibitoren sind gegenw&auml;rtig noch im experimentellen Entwicklungsstadium. Aber auch &auml;ltere Therapiem&ouml;glichkeiten wie endokrine Therapien gewinnen an Bedeutung, da sie besonders gut vertr&auml;glich sind. Die folgenden Abschnitte geben einen &Uuml;berblick &uuml;ber die wichtigsten Substanzklassen.</p> <h2>PARP-Inhibitoren</h2> <p>PARP-Inhibitoren hemmen wichtige Enzyme, die bei der Reparatur von DNA erforderlich sind. Insbesondere bei Patientinnen, die eine Keimbahnmutation f&uuml;r das <em>BRCA1</em>- und <em>BRCA2</em>-Gen aufweisen, wurden diese Medikamente bisher erfolgreich eingesetzt. Neuere Daten zeigen auch, dass diese Substanzklasse bei deutlich vorbehandelten Patientinnen wirken und auch bei Patientinnen, die keine BRCA-Mutation aufweisen.<sup>7, 8</sup> PARP-Inhibitoren sind bereits seit mehr als 10 Jahren in pr&auml;klinischer und klinischer Erprobung. Bereits 2009 wurde f&uuml;r den PARP-Inhibitor Olaparib die erste Phase-I-Studie mit 60 Patienten (vorwiegend mit Mammakarzinom und Ovarialkarzinom) publiziert.<sup>9</sup> Bis das Medikament schliesslich als erster PARP-Inhibitor in der EU zugelassen wurde (Dezember 2014), vergingen noch mehr als f&uuml;nf Jahre. Olaparib hat ein g&uuml;nstiges Sicherheitsprofil und ist in der Regel gut vertr&auml;glich. Die wichtigsten Nebenwirkungen sind Nausea, Emesis, Fatigue und gelegentliche Knochenmarks&shy;toxizit&auml;t. Diese k&ouml;nnen aber mit Dosisanpassungen gut gemeistert werden.<br /> Die erste Phase-II-Studie wurde als Maintenance-Studie beim Platin-sensiblen &laquo;high-grade&raquo; ser&ouml;sen Karzinom konzipiert.<sup>10</sup> Die Studie war placebokontrolliert und der prim&auml;re Endpunkt der Studie, das PFS, wurde signifikant erreicht (8,4 vs. 4,8 Monate; p&lt;0,001). In der geplanten Post-hoc-Analyse der Patientinnen, die eine BRCA-Keimbahnmutation hatten, war das PFS noch l&auml;nger (11,2 vs. 4,3 Monate; p&lt;0,0001).<sup>11</sup> Am ASCO-Kongress 2016 wurden die Daten der dritten Interimsanalyse dieser Studie vorgestellt. Dabei wurde der Endpunkt &Uuml;berleben zu 70 % erreicht und die Studie konnte keinen statistisch signifikanten &Uuml;berlebensunterschied zeigen. Der Endpunkt TFST (&laquo;time to first subsequent treatment&raquo;) war jedoch hoch signifikant. Rund 13 % der Patientinnen waren nach &uuml;ber 5 Jahren noch unter der Behandlung.<sup>12</sup> Auf Basis der Phase-II-Studie erhielt das Medikament die Zulassung in der EU. Es k&ouml;nnen Patientinnen mit Ovarial-/Tuben-/Peritonealkarzinom eingeschlossen werden, welche ein Platin-sensibles Rezidiv haben, auf eine erneute platinhaltige Therapie ansprechen und bei denen eine <em>BRCA1/2</em>-Mutation in der Keimbahn nachzuweisen ist. <br /> Am ESMO-Kongress 2016 wurde der neuere PARP-Inhibitor Niraparib vorgestellt.<sup>8</sup> Das Medikament wurde in einer Phase-III-Studie untersucht (Niraparib vs. Placebo), in der 553 Patientinnen mit einem Rezidiv eines ser&ouml;sen High-grade-Ovarialkarzinoms eingeschlossen waren. Bereits vor Therapiebeginn wurden die Patientinnen in drei Gruppen stratifiziert:</p> <ul> <li>Patientinnen mit <em>BRCA1</em>- oder <em>BRCA2</em>-Keimbahnmutation</li> <li>Patientinnen ohne <em>BRCA1</em>- oder <em>BRCA2</em>-Keimbahnmutation, aber mit einem positiven HRD-Test (HRD: &laquo;homologous recombination deficiency&raquo;)</li> <li>Patientinnen ohne <em>BRCA1</em>- oder <em>BRCA2</em>-Keimbahnmutation mit einem negativen HRD-Test</li> </ul> <p>F&uuml;r die erste Gruppe lag das PFS bei 21 Monaten vs. 5,5 Monate (p&lt;0,001), f&uuml;r die zweite Gruppe bei 12,9 Monaten vs. 3,8 (p&lt;0,001) und f&uuml;r die dritte Gruppe bei 9,3 Monaten vs. 3,9 (p&lt;0,001). Alle drei Gruppen erreichten durch den PARP-Inhibitor Niraparib einen signifikanten PFS-Vorteil. Das Medikament ist auf der &laquo;priority list&raquo; der FDA und wird wahrscheinlich in wenigen Monaten f&uuml;r das Rezidiv des &laquo;high-grade&raquo; ser&ouml;sen Ovarialkarzinoms zugelassen.<br /> Die Entwicklung der PARP-Inhibitoren geht jedoch weiter und es gibt weitere vielversprechende Ans&auml;tze. Tabelle 1 zeigt die wichtigsten Studien, die derzeit bei gyn&auml;kologischen Tumoren rekrutieren.<sup>13</sup></p> <p><img src="/custom/img/files/files_datafiles_data_Zeitungen_2017_Leading Opinions_Onko_1704_Weblinks_s34.jpg" alt="" width="1419" height="1821" /></p> <h2>Angiogeneseinhibitoren</h2> <p>Neben den PARP-Inhibitoren sind die Angiogeneseinhibitoren vielversprechende Substanzen. Schon l&auml;nger ist die prognostische Wertigkeit einer erh&ouml;hten VEGF-Expression im Tumor oder Aszites bekannt. Zwei grosse Phase-III-Studien (GOG 0218 und ICON7)<sup>14, 15</sup> haben ihren prim&auml;ren Endpunkt PFS signifikant um 2&ndash;3 Monate verl&auml;ngert. In der Rezidivsituation (OCEANS Trial) kam es zu einer signifikanten PFS-Verl&auml;ngerung von 4 Monaten. Die meisten Onkologen sehen Bevacizumab als einen wichtigen Bestandteil in der Behandlung des Ovarialkarzinoms, ob wirklich alle Patienten davon profitieren, ist jedoch noch nicht sicher gekl&auml;rt.<br /> Ein anderer noch nicht zugelassener Angiogeneseinhibitor ist AMG 386 (Trebananib), welcher bereits in verschiedenen Szenarien in den TRINOVA-Studien (1, 2, 3) getestet wurde. Trebananib ist ein Angiopoetin (Ang) 1 und 2 neutralisierender Peptidk&ouml;rper mit einer antiangiogenetischen Aktivit&auml;t. Es bindet an Ang1 und Ang2 und verhindert dadurch die Interaktion von Angiopoetin mit seinem Tie2-Target-Rezeptor. Dadurch werden die Angiogenese und Tumorzellproliferation gehemmt.<sup>16</sup> In der Phase-III-Studie TRINOVA-1 wurde die Substanz im partiell platinsensiblen oder platinresistenten Rezidiv an rund 900 Patientinnen untersucht.<sup>17</sup> Randomisiert wurde mit w&ouml;chentlich verabreichtem Paclitaxel +/&ndash; Trebananib (placebokontrolliert, doppelblind). Das mediane PFS lag bei 7,2 Monaten vs. 5,4 (p&lt;0,0001). Damit hatte die Studie den prim&auml;ren Endpunkt erreicht und zeigte zudem nur geringe Nebenwirkungen wie Aszites, &Ouml;deme und Neutropenie.</p> <p>Cediranib ist ein Pan-VEGF-Rezeptor-Inhibitor, der sich in fr&uuml;hen Studien als wirksame Therapie beim rezidivierten Ovarialkarzinom erwies. Die Phase-III-Studie ICON6 untersuchte die Wirksamkeit von Cediranib beim platinsensiblen ersten Rezidiv. Die dreiarmige Studie randomisierte in einen Arm mit Placebo w&auml;hrend und nach der platinbasierten Therapie (Arm A), in einen Arm mit Cediranib 20mg w&auml;hrend der platinbasierten Therapie und anschliessend Placebo (Arm B) und in einen Arm mit Cediranib 20mg w&auml;hrend und nach der platinhaltigen Chemotherapie (Arm C). Insgesamt wurden 456 Patientinnen eingeschlossen. Der prim&auml;re Endpunkt wurde signifikant erreicht. Das PFS f&uuml;r den Arm C lag bei 11 Monaten vs. 8,8 Monate (Arm A). Die Daten f&uuml;r den sekund&auml;ren Endpunkt &Uuml;berleben liegen noch nicht vor, sodass diesbez&uuml;glich eine Analyse zu einem sp&auml;teren Zeitpunkt folgen wird. Die h&auml;ufigsten Toxizit&auml;ten waren Diarrh&ouml;, Hypothyreose und Stimmver&auml;nderungen.</p> <h2>Kombinationstherapien von Cediranib und Olaparib</h2> <p>Bei der Kombination von verschiedenen Substanzen sollte vor allem auch die &laquo;quality of life&raquo; f&uuml;r die Patientinnen von grosser Bedeutung sein. Eine Kombination aus Medikamenten wie Angiogenese&shy;inhibitor und PARP-Inhibitor hat beim Ovarialkarzinom eine gute Rationale. Eine Kombination von Olaparib mit Cediranib wurde bereits in 2013 in einer kleinen Phase-I-Studie von Liu et al<sup>18</sup> publiziert. Sie zeigten an einer kleinen Kohorte von 28 Patientinnen mit Mammakarzinom (n=8) oder Ovarialkarzinom (n=20) eine hohe Rate an klinischem Benefit von 44 % . Toxizit&auml;ten vom Grad 3 oder h&ouml;her kamen allerdings bei 75 % der Patienten vor, inklusive Grad-3-Hypertension (25 % ) und Grad-3-Fatigue (18 % ). Die Kombination wurde dann weiter untersucht und am ASCO 2014 als Phase-II-Studie pr&auml;sentiert.<sup>19</sup> In die Studie wurden 90 Patientinnen mit einem Rezidiv eines platinsensiblen hochgradigen ser&ouml;sen Karzinoms eingeschlossen und zwischen Olaparib versus Olaparib plus Cediranib randomisiert. Das mediane PFS war in der Kombinationsgruppe mit 17,7 Monaten knapp 9 Monate l&auml;nger als in der Olaparib-Gruppe (p=0,005). Grad-3/4-Toxizit&auml;ten im Sinne von Fatigue, Diarrh&ouml; und Hypertonie waren h&auml;ufiger in der Kombinationsgruppe zu verzeichnen. Die PFS-Daten sind vergleichbar mit denen von verschiedenen Chemotherapiestudien, bei insgesamt wahrscheinlich besserer Vertr&auml;glichkeit. Eine weitere Untersuchung der Kombination ist daher geplant.</p> <h2>Immuntherapie</h2> <p>Die Immuntherapie zeigte bislang bei den gyn&auml;kologischen Tumoren nur ein geringes Ansprechen. Verschiedene Methoden der Vakzinierung zur Verl&auml;ngerung des PFS wurden angewendet, ohne einen signifikanten Benefit in Phase-III-Studien zu zeigen. <br /> Bei anderen Tumortypen, insbesondere beim Melanom, brachten sogenannte Immuncheckpoint-Inhibitoren einen entscheidenden Durchbruch, z.B. gegen CTLA4 oder PD-1. Einer dieser Antik&ouml;rper, der auch beim Ovarialkarzinom bereits in einer kleinen Phase-I-Studie getestet wurde, ist Nivolumab. <br /> In diese Studie wurden 20 Patientinnen mit vielen Vortherapien eingeschlossen, alle Tumorerkrankungen waren platinrefrakt&auml;r. Gruppe 1 erhielt 1mg/kg alle 2 Wochen und Gruppe 2 erhielt 3mg/kg alle 2 Wochen. Das mediane Alter der Patientinnen lag bei 62 Jahren (49&ndash;79 Jahre). Elf von 20 Patientinnen hatten mindestens vier Vorbehandlungen. In der 1mg/kg-Gruppe gab es 0 CR, 1 PR, 2 SD, 6 PD, 1 Patientin war nicht beurteilbar. Damit lagen die Ansprechrate bei 10 % und die Krankheitskontrollrate bei 30 % . In der 3mg/kg-Gruppe gab es 2 CR, 0 PR, 5 SD, 9 PD. Damit lag die Ansprechrate bei 25 % und die Krankheitskontrollrate bei 63 % . Die Gesamtgruppe hatte damit eine Responserate von 17 % und eine Krankheitskontrollrate von 44 % . Die Therapie war in der Regel gut vertr&auml;glich und zeigte als h&auml;ufigste Nebenwirkungen lediglich Hautausschlag, Leberenzymerh&ouml;hung, Hypothyreose und Fieber. <br /> Mittlerweile sind auch noch andere Immuncheckpoint-Inhibitoren in kleinen Phase-I-Studien untersucht worden, mit vergleichbaren Ergebnissen. Tabelle 2 zeigt die wichtigsten Daten dazu. Zahlreiche Studien laufen mittlerweile auch mit Kombinationstherapien zweier Immuncheckpoint-Inhibitoren.</p> <p><img src="/custom/img/files/files_datafiles_data_Zeitungen_2017_Leading Opinions_Onko_1704_Weblinks_s34_2.jpg" alt="" width="2151" height="779" /></p> <h2>Endokrine Therapie</h2> <p>Beim Mammakarzinom ist die endokrine Therapie mit Tamoxifen und Aromatasehemmer eine Standardbehandlung in der Maintenance. F&uuml;r das Ovarialkarzinom gibt es bisher noch wenige Daten, obwohl das Target, der Steroidrezeptor, in bis zu 80 % der F&auml;lle exprimiert wird. Am ASCO 2016 haben Gershenson et al eine grosse retrospektive Kohorte mit 180 Patientinnen mit G1-ser&ouml;sem Ovarialkarzinom vorgestellt.<sup>20</sup> Die Patientinnen, die eine endokrine Therapie erhielten (Letrozol 54 % , Anastrozol 3 % , Tamoxifen 28 % , Leuprolid-Acetat 7 % , MPA-Depot 1 % , Leuprolid-Acetat und Letrozol 3 % , Leuprolid-Acetat und Tamoxifen 3 % ) hatten eine deutlich bessere Prognose (PFS: 64,9 versus 27,3 Monate; p&lt;0,01). Der grosse Vorteil dieser Therapie ist eine gute Lebensqualit&auml;t f&uuml;r die Patientin mit relativ wenig Toxizit&auml;t.</p> <h2>Neuere Substanzen</h2> <p>Neben den beiden wichtigsten Substanzen der Angiogeneseinhibition und der PARP-Inhibition sind noch viele weitere Medikamente in Erprobung. Als Beispiele sind hier ein MEK-Inhibitor und ein Zell-Zyklus-Inhibitor aufgef&uuml;hrt.</p> <p>Selumetinib, ein MEK1/2-Inhibitor, wurde beim &laquo;low-grade&raquo; ser&ouml;sen Ovarialkarzinom erprobt. Der MEK/ERK/MAP-Kinase-Signalweg spielt eine wichtige Rolle beim &laquo;low-grade&raquo; ser&ouml;sen Ovarialkarzinom. Da diese Untergruppe des Ovarialkarzinoms relativ chemotherapieresistent ist, sind neue Medikamente dringend erforderlich. In der Phase-II-Studie mit Selumetinib konnte eine hohe Krankheitskontrollrate von 63 % erreicht werden.<sup>21</sup><br /> Bei 97 % der &laquo;high-grade&raquo; ser&ouml;sen Karzinome findet sich eine <em>p53</em>-Mutation. Dies f&uuml;hrt im Zellzyklus zu einer Regulationsst&ouml;rung in der G1/S-Phase. <em>p53</em>-mutierte Tumoren sind dann vom G2/M-Kontrollpunkt abh&auml;ngig, der unter anderem durch die Wee1-Kinase reguliert wird. Setzt man bei diesen Tumoren dann einen Wee1-Inhibitor ein, sterben die Tumorzellen ab und sind sensibler gegen&uuml;ber chemotherapeutischen Substanzen. AZD1775 ist ein Wee1-Inhibitor in klinischer Erprobung. Eine Phase-II-Studie mit 22 Patientinnen untersuchte die Kombination von AZD1775 und Carboplatin. Alle Patientinnen hatten eine chemotherapieresistente Erkrankung (R&uuml;ckfall &lt;3 Monate nach First Line). Eine partielle Remission wurde bei 6 Patientinnen (27 % ) erreicht, mit einem medianen PFS von 10,9 Monaten. Neun Patientinnen (41 % ) hatten eine stabile Tumorsituation erreicht. Die h&auml;ufigsten Toxizit&auml;ten waren Knochenmarkstoxizit&auml;t, Diarrh&ouml;, Nausea und Vomitus.<sup>22</sup></p> <h2>Zusammenfassung</h2> <p>Das fortgeschrittene Ovarialkarzinom hat weiterhin eine schlechte Prognose, jedoch gibt es mittlerweile mehrere neue Optionen, die die Prognose verbessern und die Krankheit zu einer l&auml;nger kontrollierbaren Erkrankung werden lassen. Die wichtigsten Optionen bleiben die Angiogeneseinhibitoren und die PARP-Inhibitoren. Eine Kombination aus beiden Medikamenten erscheint m&ouml;glich und vielversprechend. Auch auf dem Gebiet der Immuntherapie sind Erfolg versprechende Optionen zu erwarten. Mittlerweile laufen bereits Therapiestudien f&uuml;r die Maintenance in der Erstlinie und f&uuml;r die Rezidivsituation. F&uuml;r seltene Subgruppen wie das &laquo;low-grade&raquo; ser&ouml;se Karzinom wird in Zukunft wahrscheinlich eine zielgerichtete Therapie zur Verf&uuml;gung stehen. Schliesslich erhalten aber auch &auml;ltere Targets, wie der &Ouml;strogenrezeptor, eine neue Bedeutung dank langer Krankheitskontrolle durch eine endokrine Maintenance-Therapie.</p> <p>Ziel aller Bem&uuml;hungen sollte eine optimal vertr&auml;gliche Therapie mit langer Kontrolle der Erkrankung sein, bei der aber die Lebensqualit&auml;t im Vordergrund steht.</p></p> <p class="article-footer"> <a class="literatur" data-toggle="collapse" href="#collapseLiteratur" aria-expanded="false" aria-controls="collapseLiteratur" >Literatur</a> <div class="collapse" id="collapseLiteratur"> <p><strong>1</strong> Jacobs IJ et al: Ovarian cancer screening and mortality in the UK Collaborative Trial of Ovarian Cancer Screening (UKCTOCS): a randomised controlled trial. Lancet 2016; 387(10022): 945-56 <strong>2</strong> Bristow RE et al: Survival effect of maximal cytoreductive surgery for advanced ovarian carcinoma during the platinum era: a meta-analysis. 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