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Interstitielle Nephritis – Differenzialdiagnose und Therapie

<p class="article-intro">Interstitielle Nephritiden werden in der Differenzialdiagnose der Niereninsuffizienz oft vergessen, obwohl die Inzidenz gerade bei älteren Personen zu steigen scheint. Dies liegt an den milden und unspezifischen Befunden und der ätiologischen Heterogenität dieser Krankheitsgruppe. Das klinische Bild der häufigsten Form, der medikamentösen akuten interstitiellen Nephritis, hat sich mit einem veränderten Spektrum von auslösenden Medikamenten über die letzten Jahrzehnte gewandelt, ist heute oft weniger eindrücklich und wird wohl auch deshalb gerne übersehen.</p> <p class="article-content"><div id="keypoints"> <h2>Keypoints</h2> <ul> <li>Bei unklarer Nierenfunktionsverschlechterung ist differenzialdiagnostisch immer auch an eine akute interstitielle Nephritis (AIN) zu denken, insbesondere wenn zuvor eine neue medikament&ouml;se Behandlung begonnen wurde.</li> <li>Die Symptome und klinischen Befunde einer AIN sind oft unspezifisch und mild (leichte Proteinurie, sterile Leukozyturie und gelegentlich Mikroh&auml;ma- turie).</li> <li>Eine AIN ist meist medikament&ouml;ser Genese, die wichtigsten ausl&ouml;senden Medikamentenklassen umfassen Antibiotika, NSAR und Protonenpumpenhemmer.</li> <li>Die Diagnose einer AIN kann nur histologisch durch Nierenbiopsie gesichert werden. Eine Nierenbiopsie ist bei klinisch m&ouml;glicher AIN indiziert, wenn sich die Nierenfunktion innert 5 Tagen nach Absetzen des m&ouml;glichen medikament&ouml;sen Ausl&ouml;sers nicht deutlich ver- bessert hat.</li> </ul> </div> <p><br /> Die interstitiellen Nephritiden umfassen eine &auml;tiologisch und klinisch heterogene Gruppe von Nierenerkrankungen. Das Interstitium der Niere, der Raum zwischen den Nierentubuli und Glomeruli, ist im gesunden Zustand sehr eng und besteht aus wenig lockerem Bindegewebe, peritubul&auml;ren Kapillaren und einigen Makrophagen. Bei der akuten interstitiellen Nephritis (AIN) finden sich histologisch ein &Ouml;dem und ein zellul&auml;res Infiltrat im Interstitium sowie oft eine Entz&uuml;ndung der angrenzenden Tubuli (&laquo;Tubulitis&raquo;). Bei der chronischen interstitiellen Nephritis (CIN) stehen nebst einer etwas weniger prominenten zellul&auml;ren Infiltration eine interstitielle Fibrose und Tubulusatrophie im Vordergrund. Der AIN liegt in der Mehrzahl der F&auml;lle eine medikamentenallergische Genese zugrunde. Die CIN ist &auml;tiologisch sehr heterogen und kann als ein unspezifisches Reaktionsmuster der Niere auf verschiedenste Noxen verstanden werden (Tab. 1).</p> <p><img src="/custom/img/files/files_datafiles_data_Zeitungen_2017_Leading Opinions_Innere_1703_Weblinks_s43.jpg" alt="" width="1438" height="3000" /></p> <h2>Akute interstitielle Nephritis</h2> <h2>&Auml;tiologie und Pathogenese</h2> <p>Die Mehrheit der AIN (ca. 80 % ) ist medikament&ouml;s bedingt.<sup>1&ndash;3</sup> Die Liste m&ouml;glicher ausl&ouml;sender Medikamente ist lang. Am h&auml;ufigsten verantwortlich sind Antibiotika, NSAR, Allopurinol und PPI (Tab. 2). In der Mehrzahl der F&auml;lle liegt ein all- ergischer Mechanismus zugrunde. Dieser ist nicht dosisabh&auml;ngig und f&uuml;hrt in der Regel bei Reexposition zu einem Rezidiv. Nebst Medikamenten k&ouml;nnen verschiedene Autoimmunerkrankungen einen renalen Befall in Form einer interstitiellen Nephritis hervorrufen: Sarkoidose, systemischer Lupus erythematodes (SLE), Sj&ouml;gren-Syndrom und das seltene TINU-Syndrom (tubulointerstitielle Nephritis und Uveitis). Infekti&ouml;se Ursachen einer AIN (Tab. 1) sind in entwickelten L&auml;ndern selten geworden.</p> <h2>Klinik und Laborbefunde</h2> <p>Bei den ersten Beschreibungen einer medikament&ouml;sen AIN, ausgel&ouml;st durch Methicillin, fanden sich bei den meisten Patienten Fieber, eine Eosinophilie und ein Exanthem als systemische Befunde. Im Urinbefund zeigten praktisch alle Patienten eine Proteinurie, eine Mikroh&auml;maturie und eine Leukozyturie.<sup>4</sup> Seither hat sich mit dem Wandel der &Auml;tiologie (andere ausl&ouml;sende Medikamente) auch das klinische Bild der medikament&ouml;sen AIN ge&auml;ndert. Die &laquo;klassische Trias&raquo; Fieber, Eosinophilie und Exanthem findet sich nur noch bei ca. 5&ndash;10 % aller Patienten und mindestens die H&auml;lfte zeigt gar keines dieser systemischen Zeichen.<sup>2</sup> Eine leichte bis m&auml;ssige Proteinurie findet sich bei den meisten Patienten mit AIN (90&ndash;95 % ), bei ca. 80 % eine sterile Leukozyturie und in ca. zwei Dritteln der F&auml;lle eine Mikroh&auml;maturie.<sup>2</sup> Die Proteinurie ist typischerweise nur relativ mild ausgepr&auml;gt und besteht aus kleinmolekularen Proteinen (daher im Streifentest oft kaum nachweisbar). Klinisch relevant und in der Regel der Grund daf&uuml;r, dass eine AIN erkannt wird, ist eine akute bis subakute Verschlechterung der Nierenfunktion, die bis zur Dialysepflichtigkeit f&uuml;hren kann. Eher selten berichten Patienten &uuml;ber Schmerzen in den Nierenlogen (Kapselspannungsschmerz).<br />Da viele Kliniker immer noch das klassische Bild einer Methicillin-induzierten AIN aus den Textb&uuml;chern als Engramm im Kopf haben, werden Verlaufsformen einer AIN mit subtileren Urinbefunden und fehlenden Allgemeinsymptomen wohl h&auml;ufig &uuml;bersehen. Das klinische Bild kann sich je nach Substanzklasse unterscheiden (Tab. 2).Speziell zu erw&auml;hnen sind Protonenpumpeninhibitoren (PPI), die im letzten Jahrzehnt zunehmend mit F&auml;llen von AIN in Verbindung gebracht wurden.<sup>5&ndash;7</sup> Hier kommen systemische Symptome kaum vor und typischerweise sind auch die Urinbefunde nur mild ausgepr&auml;gt bzw. k&ouml;nnen g&auml;nzlich fehlen, sodass in dieser Situation eine AIN oft klinisch nicht vermutet wird. <br />Die Latenzzeit vom Beginn der Medikamenteneinnahme bis zum Auftreten einer AIN betr&auml;gt, wie dies f&uuml;r eine T-Zell-vermittelte Typ-IV-Hypersensitivit&auml;tsreaktion typisch ist, im Durchschnitt ca. 10&ndash;14 Tage und in 80 % &lt;3 Wochen. Allerdings kann eine AIN ausnahmsweise auch einiges sp&auml;ter auftreten. PPI stellen auch hinsichtlich der Latenzzeit eine wichtige Ausnahme dar: Diese betr&auml;gt im Mittel 3 Monate und in Einzelf&auml;llen bis zu einem Jahr.<sup>5</sup> Eine lange Latenzzeit findet sich auch h&auml;ufig bei NSAR.<br />Bei nicht medikament&ouml;sen Ursachen einer AIN finden sich in der Regel analoge Urinbefunde wie bei der medikament&ouml;sen AIN: leichte tubul&auml;re Proteinurie, sterile Leukozyturie und ggf. Mikroh&auml;maturie. Die systemischen Symptome und Befunde h&auml;ngen von der allenfalls zugrunde liegenden Systemerkrankung ab.</p> <h2>Epidemiologie und H&auml;ufigkeit</h2> <p>Genaue Angaben zur H&auml;ufigkeit der AIN sind schwer zu machen, da viele F&auml;lle wahrscheinlich nicht erkannt bzw. nicht histologisch gesichert werden. In grossen Kollektiven wird der Anteil an AIN unter allen Nierenbiopsien mit ca. 2&ndash;3 % angegeben. Bei Nierenbiopsien wegen akuter Niereninsuffizienz findet sich aber je nach Fallserie in 7&ndash;27 % eine AIN.<sup>8</sup> In den letzten Jahren hat sich insbesondere bei &auml;lteren Patienten eine steigende Inzidenz von AIN gezeigt,<sup>6, 9</sup> was an einer zunehmenden Polypharmazie bei dieser Patientengruppe in Kombination mit einer erh&ouml;hten Anf&auml;lligkeit vorgesch&auml;digter Nieren f&uuml;r eine AIN liegen k&ouml;nnte.</p> <h2>Diagnostik</h2> <p>Als nicht invasiver Test auf eine AIN wurde der Nachweis von eosinophilen Granulozyten im Urin (Eosinophilurie) propagiert. Neuere Untersuchungen haben jedoch gezeigt, dass eine Eosinophilurie kaum zwischen AIN und anderen Pathologien zu unterscheiden vermag und &auml;usserst wenig sensitiv ist.<sup>10, 11</sup> Die Suche nach einer Eosinophilurie hat daher in der klinischen Routine keinen Platz mehr. So st&uuml;tzt sich die Verdachtsdiagnose einer AIN meist auf eine Kombination der oben beschriebenen Laborbefunde mit dem Vorhandensein einer m&ouml;glichen &Auml;tiologie (Medikamenteneinnahme oder Systemerkrankung). Die sichere Diagnose einer AIN erfordert eine Nierenbiopsie (Abb. 1b) &ndash; bevor eine Therapie mit Steroiden (siehe unten) erwogen wird, sollte unbedingt eine histologische Diagnosesicherung erfolgen. Die Histologie erlaubt die Abgrenzung von m&ouml;glichen Differenzialdiagnosen (beispielsweise einer medikament&ouml;s-toxischen Niereninsuffizienz) und eine prognostische Aussage (je mehr Fibrose und Tubulusatrophie, desto geringer ist die Chance auf Erholung).<br />Manchmal wird die Diagnose einer AIN auch histologisch gestellt, ohne dass sie klinisch vermutet worden ist. In diesen F&auml;llen stellt sich anschliessend die Frage nach der &Auml;tiologie. Hierzu sind zun&auml;chst eine genaue Durchsicht der Medikation und eine detaillierte Anamnese bez&uuml;glich der Einnahme von nicht rezeptierten Medikamenten notwendig. Findet sich kein plausibler medikament&ouml;ser Ausl&ouml;ser, muss nach Infektionen oder Autoimmunerkrankungen gesucht werden, welche mit einer AIN assoziiert sein k&ouml;nnen. Diese Suche beinhaltet nebst einer konzisen Anamnese und klinischen Untersuchung die Bestimmung gewisser Autoantik&ouml;rper und serologischer Marker (ANA, Anti-SSA und -SSB, ANCA, Komplementfaktoren C3 und C4, CMV- und EBV-Serologien). Die histologischen Charakteristika der AIN (wie beispielsweise die Zusammensetzung des zellul&auml;ren Infiltrates) erlauben nur sehr bedingt einen R&uuml;ckschluss auf die &Auml;tiologie, mit Ausnahme einer granulomat&ouml;sen interstitiellen Nephritis. Hier muss nebst einer medikamentenallergischen Genese an einen mykobakteriellen Infekt, eine Sarkoidose und ggf. eine Granulomatose mit Polyangiitis gedacht werden (Abkl&auml;rung mittels Thoraxr&ouml;ntgen, Quantiferon-Test, Kalzium im Serum und im 24h-Urin, ANCA-Test).</p> <h2>Therapie</h2> <p>Entscheidend ist bei einer medikamentenallergischen AIN, dass das ausl&ouml;sende Medikament so rasch wie m&ouml;glich sistiert wird. Oft zeigt sich dann ohne weitere Therapie eine deutliche Verbesserung der Nierenfunktion.<br />Etwas kontrovers ist die Datenlage zur systemischen Gabe von Steroiden. Leider existieren dazu keine Daten aus randomisiert kontrollierten Studien (RCT). Fallberichte und eine retrospektive Studie zeigten aber eine bessere Erholung der Nierenfunktion unter Steroiden, wobei der Nutzen von Steroiden umso gr&ouml;sser schien, je fr&uuml;her sie gegeben wurden.<sup>12</sup> Daher scheint es sinnvoll, bei unklarer Nierenfunktionsverschlechterung und m&ouml;glicher AIN ohne Besserung innerhalb von 5&ndash;7 Tagen nach Sistieren des vermuteten Ausl&ouml;sers eine Nierenbiopsie durchzuf&uuml;hren. Falls die Diagnose gesichert wird, keine Kontraindikationen f&uuml;r Steroide bestehen und die Biopsie keine ausgedehnten fibrotischen Ver&auml;nderungen (irreversibel) zeigt, ist eine systemische Steroidtherapie zu empfehlen. Diese wird meist in einer Dosierung von 1mg/kg Prednison begonnen, allenfalls nach initialer Gabe von drei intraven&ouml;sen 250mg-Methylprednisolon-St&ouml;ssen, gefolgt von einem Ausschleichen &uuml;ber drei Monate (bzw. rascher bei fehlendem Ansprechen innert 2 Wochen).<sup>8</sup> Bei einer AIN, welche nicht medikament&ouml;ser Genese ist, richtet sich die Therapie nach der Grunderkrankung.</p> <h2>Chronische interstitielle Nephritiden</h2> <p>Die chronischen interstitiellen Nephritiden sind &auml;tiologisch wesentlich heterogener als die akuten (Tab. 1). Im Prinzip stellt das histologische Bild einer CIN (siehe Einleitung) ein unspezifisches Reaktionsmuster des renalen Interstitiums auf eine Vielzahl von Noxen dar (Abb. 1c). Diese Noxen k&ouml;nnen prim&auml;r infekti&ouml;ser bzw. immunologischer Natur sein, oft handelt es sich aber auch um metabolische und andere Ursachen, bei denen die zellul&auml;re Infiltration des Interstitiums als eine unspezifische Entz&uuml;ndungsreaktion zu verstehen ist. Selbstverst&auml;ndlich ist die Grenze zwischen akuter und chronischer interstitieller Nephritis mitunter fliessend; gewisse in Tabelle 1 unter CIN aufgef&uuml;hrte Noxen k&ouml;nnen auch zu akuteren Verl&auml;ufen f&uuml;hren und umgekehrt.<br />Klinisch ist eine CIN charakterisiert durch eine langsam progrediente Abnahme der GFR, in der Regel begleitet von einer m&auml;ssigen tubul&auml;ren Proteinurie und gelegentlich einer sterilen Leukozyturie und Mikroh&auml;maturie. Oft finden sich Zeichen einer tubul&auml;ren Funktionsst&ouml;rung wie Glukosurie, Phosphaturie, renal-tubul&auml;re Azidose und eine reduzierte Urinkonzentrationsf&auml;higkeit, die sich in einer Nykturie &auml;ussern kann. Je nach zugrunde liegender &Auml;tiologie k&ouml;nnen weitere charakteristische Laborbefunde vorliegen. Aufgrund des breiten &auml;tiologischen Spektrums ist bei Patienten mit Nierenfunktionsverschlechterung unklarer Ursache eine sorgf&auml;ltige Anamneseerhebung entscheidend. Diese sollte insbesondere die Frage nach systemischen Symptomen, Exposition gegen&uuml;ber Medikamenten und Toxinen sowie eine detaillierte und fokussierte Familienanamnese umfassen. Eine Abhandlung der einzelnen &Auml;tiologien chronischer interstitieller Nephritiden w&uuml;rde den Rahmen dieses Artikels sprengen.</p> <p><img src="/custom/img/files/files_datafiles_data_Zeitungen_2017_Leading Opinions_Innere_1703_Weblinks_s44.jpg" alt="" width="2150" height="1620" /></p> <h2>Kristallnephropathien: Phosphat, Oxalat, Urat (akut oder chronisch)</h2> <p>Kristallnephropathien stellen eine Sonderform der interstitiellen Nephritis dar und k&ouml;nnen akut, subakut oder chronisch verlaufen. Die akute Uratnephropathie stellt die renale Manifestation des Tumorlysesyndroms dar und kann durch prophylaktische Gabe von Rasburicase in Risikosituationen verhindert werden. Ob auch eine langj&auml;hrige Hyperurik&auml;mie z.B. bei metabolischem Syndrom zu einer chronischen Uratnephropathie f&uuml;hren kann, ist immer noch umstritten. Wohl finden sich dann histologisch Uratkristalle im renalen Interstitium, die Nierenfunktionseinschr&auml;nkung ist aber wahrscheinlich eher durch die meist begleitende arterielle Hypertonie bedingt. Eine Oxalatnephropathie kann bei der seltenen prim&auml;ren Hyperoxalurie oder bei schweren sekund&auml;ren Hyperoxalurieformen auftreten. In j&uuml;ngster Zeit wurden vermehrt Oxalatnephropathien aufgrund sekund&auml;rer Hyperoxalurie nach Adipositaschirurgie beschrieben.<sup>13</sup> Eine weitere iatrogene Form der Kristallnephropathie ist die akute Phosphatnephropathie, welche nach Koloskopievorbereitung mit phosphathaltigen Pr&auml;paraten bei Patienten mit vorbestehend eingeschr&auml;nkter Nierenfunktion auftreten kann und leider meist zu einer irreversiblen schweren Niereninsuffizienz f&uuml;hrt.<sup>14</sup> Deshalb sind phosphathaltige Abf&uuml;hrmittel bei eingeschr&auml;nkter Nierenfunktion zu vermeiden.</p> <h2>Ausblick</h2> <p>Es ist zu erwarten, dass mit der Markteinf&uuml;hrung neuer Medikamente die Liste in Tabelle 2 (welche nicht vollst&auml;ndig ist) weiter wachsen wird. Gerade neuere Medikamente m&uuml;ssen daher immer auch als m&ouml;gliche Ausl&ouml;ser einer AIN in Betracht gezogen werden, selbst wenn bei einem bestimmten Pr&auml;parat eine AIN bisher noch nicht beschrieben wurde. Grosse Defizite herrschen noch immer in der nicht invasiven Diagnostik einer AIN und in der Therapie. Es w&auml;re w&uuml;nschenswert, dass Biomarker im Urin oder Blut identifiziert und validiert w&uuml;rden, welche eine vern&uuml;nftige Sensitivit&auml;t und Spezifit&auml;t f&uuml;r eine AIN aufweisen. Ebenso wichtig w&auml;re die Durchf&uuml;hrung von RCT zur Therapie der AIN mit Steroiden und anderen Immunsuppressiva bzw. Immunmodulatoren.</p> <h2>Danksagung</h2> <p>Ich bedanke mich herzlich bei Dr. med. Ariana Gaspert, Institut f&uuml;r Klinische Pathologie, Universit&auml;tsspital Z&uuml;rich, f&uuml;r die histologischen Abbildungen.</p></p> <p class="article-footer"> <a class="literatur" data-toggle="collapse" href="#collapseLiteratur" aria-expanded="false" aria-controls="collapseLiteratur" >Literatur</a> <div class="collapse" id="collapseLiteratur"> <p><strong>1</strong> Baker RJ, Pusey CD: The changing profile of acute interstitial nephritis. Nephrol Dial Transplant 2004; 19: 8-11<br /><strong>2</strong> Praga M, Gonz&aacute;lez E: Acute interstitial nephritis. Kidney Int 2010; 77: 956-61 <strong>3</strong> Muriithi AK et al: Biopsy-proven acute interstitial nephritis, 1993-2011: a case series. Am J Kidney Dis 2014; 64: 558-66 <strong>4</strong> Baldwin DS et al: Renal fail-ure and interstitial nephritis due to penicillin and methi-cillin. N Engl J Med 1968; 279: 1245-52 <strong>5</strong> Sierra F et al: Systematic review: Proton pump inhibitor-associated acute interstitial nephritis. Aliment Pharmacol Ther 2007; 26: 545-53 <strong>6</strong> Muriithi AK et al: Clinical characteristics, causes and outcomes of acute interstitial nephritis in the elderly. Kidney Int 2015; 87: 458-64 <strong>7</strong> Blank ML et al: A nationwide nested case-control study indicates an increased risk of acute interstitial nephritis with proton pump in- hibitor use. Kidney Int 2014; 86: 837-44 <strong>8</strong> Perazella MA, Markowitz GS: Drug-induced acute interstitial nephritis. Nat Rev Nephrol 2010; 6: 461-70 <strong>9</strong> Praga M et al: Changes in the aetiology, clinical presentation and management of acute interstitial nephritis, an increasingly common cause of acute kidney injury. Nephrol Dial Transplant 2015; 30: 1472-9 <strong>10</strong> Fletcher A. Eosinophiluria and acute interstitial nephritis. N Engl J Med 2008; 358: 1760-1 <strong>11</strong> Muriithi AK et al: Utility of urine eosinophils in the diagnosis of acute interstitial nephritis. Clin J Am Soc Nephrol 2013; 8: 1857-62 <strong>12</strong> Gonz&aacute;lez E et al: Early steroid treatment improves the recovery of renal function in patients with drug-induced acute interstitial nephritis. Kidney Int 2008; 73: 940-6<strong>13</strong> Nasr SH et al: Oxalate nephropathy complicating Roux-en-Y Gastric Bypass: an underrecognized cause of irreversible renal failure. Clin J Am Soc Nephrol 2008; 3: 1676-83 <strong>14</strong> Markowitz GS et al: Towards the incidence of acute phosphate nephropathy. J Am Soc Nephrol 2007; 18: 3020-2</p> </div> </p>
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