Thema

11. Österreichischer Infektionskongress

BL/BLI: alte und neue Kombinationen

Jatros, 08.06.2017
Dr. Norbert Hasenöhrl

Infektiologie

Betalaktame sind immer noch die am häufigsten verwendeten Antibiotika. Die Kombination mit unterschiedlichen Betalaktamaseinhibitoren kann das Spektrum von Betalaktamantibiotika erheblich erweitern. Neue derartige Kombinationen kommen auf den Markt oder sind vor Kurzem zugelassen worden.

Keypoints

  • BLI unterscheiden sich u.a. in der Anzahl von Molekülen, die notwendig ist, um ein Molekül Betalaktamase irreversibel zu hemmen. Hier schneidet Avibactam besser ab als andere BLI.
  • Avibactam ist aktiv gegen Betalaktamasen der Ambler-Klassen A, C und einige aus der Gruppe D.
  • Für Ceftazidim/Avibactam gibt es EUCAST-Breakpoints für ­Enterobakterien und Pseudo­monas aeruginosa.
  • In vitro zeigte sich bei einem ­breiten Spektrum von Entero­bakterien und P. aeruginosa eine hohe Empfindlichkeit gegen Ceftazidim/Avibactam.
  • Eine Phase-III-Studie belegt, dass die Kombination Ceftazidim/Avibactam auch bei Ceftazidim-resistenten Stämmen wirkt.
  • In der Praxis ist es nicht immer möglich und auch nicht immer sinnvoll, Antibiotika nur in der ­zugelassenen Indikation bzw. Dosierung einzusetzen.

Die Rolle der Betalaktamaseinhibitoren rückt durch neue Entwicklungen wieder in den Fokus, wie auch ein Launch-Symposium am ÖIK zeigte.

Neue Betalaktamaseinhibitoren

„Die wichtigste und auch nach wie vor am häufigsten verwendete Gruppe von Antibiotika sind Betalaktame, was ja durchaus erfreulich ist“, erklärte Univ.-Prof. Dr. Florian Thalhammer, Klinische Abteilung für Infektionen und Tropenmedizin, MedUni Wien. Es gibt in Österreich eine Reihe von Betalaktam/Betalakta­mase­inhibitor(BL/BLI)-Kombinationen, die vielleicht nicht alle geläufig sind; international ist die Anzahl der verfügbaren Varianten sogar noch größer.
„Es setzt sich bei den Antibiotikaresistenzen eine seit Jahren bekannte Entwicklung in Österreich – und zum Teil auch international – fort: dass nämlich die MRSA-Raten eher stabil bleiben, während das Problem der gramnegativen ESBL-Bildner zunimmt“, so der Infektiologe.
Wenn man so will, fallen BLI in den Bereich der „Adjuvanzien antimikrobieller Therapie“, zu dem auch noch andere Substanzen bzw. Wirkprinzipien gehören, z.B. Loperamid zur Steigerung der intrazellulären Antibiotikaaufnahme.
Neben den bekannten und schon älteren BLI wie Clavulansäure, Tazobactam und Sulbactam ist nun Avibactam auf dem Markt, und weitere BLI werden folgen. Zu diesen zählen Relebactam, Vaborbactam und Aspergillomarasmin A, ein Metallobetalaktamaseinhibitor.
Eine Möglichkeit, die Aktivität von BLI zu vergleichen, ist die, zu messen, wie viele BLI-Moleküle verbraucht werden, um eine irreversible Hemmung eines BL-Moleküls zu erreichen. „Diese Zahl hängt auch von der jeweiligen Betalaktamase ab“, so Thalhammer. Generell ist Sulbactam weniger aktiv als Clavulansäure oder Tazobactam. Bei Avibactam genügen zumeist ein bis fünf Moleküle, um ein BL-Molekül zu hemmen. „Von den vier derzeit verfügbaren BLI ist Avibactam sicher der stärkste“, bemerkte Thalhammer dazu.
In der Frage, ob bei ESBL-Bildnern BL/BLI-Kombinationen verwendet werden sollen oder nicht, herrscht wissenschaftlich keine Einigkeit. In manchen Fällen, z.B. bei Harnwegsinfektionen mit ESBL-bildenden Enterobakterien, kann dies durchaus sinnvoll sein.
Avibactam unterscheidet sich von anderen BLI durch die Tatsache, dass es selbst keine Betalaktamstruktur aufweist und keine Betalaktamasen induziert. Somit ist eine um 50% niedrigere Wirkkonzentration erforderlich. Es ist aktiv gegen Betalaktamasen der Ambler-Klassen A, C und einige aus der Gruppe D. Pharmakokinetisch müssen das Betalaktam und der BLI ähnliche Zeiten über der MHK aufweisen, damit beide Substanzen synergistisch wirken können. Bei Ceftazidim/Avibactam* ist dies der Fall.
Nicht von Avibactam erfasst wird die Gruppe B der Ambler-Klassifikation (Metallobetalaktamasen). „Das gilt aber auch für alle anderen derzeit verfügbaren BLI“, schränkte Thalhammer ein.
Die drei zugelassenen Hauptindikationen von Ceftazidim/Avibactam sind komplizierte intraabdominelle Infektionen, komplizierte Harnwegsinfektionen einschließlich Pyelonephritis und nosokomiale Pneumonien einschließlich beatmungs­assoziierter Pneumonien (VAP). Weiters ist die Kombination auch für die Therapie von Infektionen mit aeroben, gramnegativen Erregern bei Erwachsenen zugelassen, für die sonst nur begrenzte Therapieoptionen bestehen.
In Zukunft zu erwarten ist u.a. die Kombination Imipenem/Relebactam, die gegenüber Imipenem alleine einen deut­lichen Mehrwert aufweist.
Ähnliches gilt für die Kombination ­Aztreonam/Avibactam, die auch Metallobetalaktamasen der Ambler-Gruppe B umfasst. Weitere neue BLI, die in unterschiedlichen Kombinationen getestet werden, sind Vaborbactam, Nacubactam, Zidebactam sowie Siderophore.

Resistenzmechanismen und In-vitro-Daten

„Die schon angesprochene Ambler-Klassifikation der Betalaktamasen ist eine strukturelle Einteilung“, erläuterte OA Dr. Rainer Hartl vom Institut für Hygiene, ­Mikrobiologie und Tropenmedizin des Ordensklinikums der Elisabethinen in Linz. Das bedeutet, dass z.B. Carbapenemasen je nach ihrer Struktur in die Ambler-Gruppe A, B oder D fallen können.
„Es kann aber durchaus sein, dass ein Erreger mehrere Resistenzmechanismen nebeneinander akquiriert, was uns im Labor vor diagnostische und den Kliniker vor therapeutische Probleme stellt“, bemerkte Hartl. Eine solche Kumulation von Resistenzmechanismen bedingt zumeist eine Multiresistenz.
Nach EUCAST 2017, dem in Österreich aktuell zur Anwendung kommenden Standard für Resistenztestung, gibt es für Ceftazidim/Avibactam klinische Breakpoints für Enterobakterien und für Pseudomonas aeruginosa. Es können sowohl Blättchentests als auch MHK-Methoden (aktuell meist Gradientendiffusionstests) angewendet werden.
In vitro wurde die Aktivität von Ceftazidim/Avibactam bei mehr als 34 000 Isolaten von Enterobakterien getestet (Karlowsky et al, Antimicrob Agents Chemother 2016). Die Isolate stammten von Patienten mit intraabdominellen Infektionen, Harnwegsinfekten, Infektionen der Haut und Weichteile, der unteren Atemwege und des Blutes. 99,5% aller Enterobakterien waren auf Ceftazidim/Avibactam empfindlich (wobei hier allerdings von der FDA zugelassene Breakpoints verwendet wurden).
Ceftazidim/Avibactam erwies sich als potent gegen ESBL-Bildner, Stämme, die Plasmid-mediierte AmpC produzierten, und Stämme mit beiden Resistenzmechanismen. Bei einer äußerst kleinen Subgruppe (0,1%) von nicht Ceftazidim/Avibactam-empfindlichen Isolaten fand sich kein Metallobetalaktamase-Gen als Grundlage der Resistenz. „Das ist ein Hinweis auf alternative Resistenzmechanismen, über die wir bisher noch nichts wissen“, kommentierte Hartl.
In einer deutschen Studie fand sich bei 379 Isolaten (E. coli, Klebsiellen und Entero­bacter-Spezies), die gegen Cephalosporine der dritten Generation resistent waren, für Ceftazidim/Avibactam durchgängig eine MHK unter 8mg/l und somit Empfindlichkeit (Mischnik et al, Int J Antimicrob Agents 2017).
Eine US-Studie mit 456 Enterobakterien­isolaten, die eine Carbapenemase (blaKPC) produzierten, zeigte, dass 99,3% empfindlich gegenüber Ceftazidim/Avibactam waren (Castanheira et al, Antimicrob Agents Chemother 2017).
„Carbapenem-resistente Enterobakterien, kurz CPE, treten in geringer Anzahl auch in Österreich auf“, so Hartl abschließend. „So konnte am Nationalen Referenzzentrum für nosokomiale Infektionen und Antibiotikaresistenz in Linz im Jahr 2015 bei 68 Isolaten das Vorliegen eines Carbapenemase-Gens molekularbiologisch bestätigt werden.“

BLI: Zulassung und Realität

„Vielleicht die wichtigste Botschaft bezüglich neuer Antibiotika, wie etwa der neuen BL/BLI-Kombinationen: Man muss diese Substanzen testen, von einer ,automatischen Empfindlichkeit‘ ist keinesfalls auszugehen“, betonte OA Dr. Oskar Janata, Hygienebeauftragter im SMZ Ost, Wien.
„Das Zweite, was wir aus der klinischen Realität, aber auch aus Fallberichten in der Literatur kennen, ist: Behandelt wird der Erreger − die zugelassene Indikation entscheidet in der Praxis meist nicht über den Einsatz eines Antibiotikums“, so Janata.
Avibactam geht, im Gegensatz zu anderen BLI, reversible Bindungen an Betalaktamasen ein. Eine Phase-III-Studie zeigte, dass die Kombination Ceftazidim/Avibactam auch bei Ceftazidim-resistenten Stämmen wirkt (Carmeli et al, Lancet Infect Dis 2016).
„Es gibt eine Reihe von Fallberichten, in denen der erfolgreiche Einsatz von Ceftazidim/Avibactam bei einer Vielzahl unterschiedlicher Infektionen beschrieben worden ist“, ergänzte der Infektiologe.
„Was man natürlich auch machen kann, ist, ein BL/BLI mit einem weiteren Betalaktam zu kombinieren, z.B. Ceftazidim/Avibactam mit Aztreonam. Dann steht gewissermaßen der BLI Avibactam auch dem BL Aztreonam zur Verfügung, was den Vorteil hat, dass mit dieser Kombination auch Metallobetalaktamasen behandelbar werden, selbst wenn das Kombinationspräparat Aztreonam/Avibactam längst noch nicht zur Verfügung steht“, sagte Janata.
„Man muss ja fairerweise sagen, dass es für viele Indikationen niemals Studien geben wird, und wir müssen als klinische Infektiologen daher neue Antibiotika dort einsetzen, wo wir sie am meisten brauchen“, so der Infektiologe abschließend.

* Ceftazidim/Avibactam ist als Zavicefta® von Pfizer im Handel erhältlich.
Quelle:
„Betalaktamaseinhibitoren: alte und neue“, Symposium 9 des 11. Österreichischen Infektionskongresses, 1. April 2017, Saalfelden