Fachthema

Update Osteoporose

Was tun in gynäkologisch-onkologischen Situationen? Mammakarzinom

Jatros, 25.05.2017

Autor:
Assoc. Prof. Dr. Georg Pfeiler
Leiter der onkologischen Brustambulanz
Leiter der Ambulanz für Knochengesundheit Abteilung für Gynäkologie und gynäkologische Onkologie
Medizinische Universität Wien
E-Mail: georg.pfeiler@meduniwien.ac.at
Gynäkologie & Geburtshilfe | Onkologie | Orthopädie & Traumatologie

Krebserkrankungen sind nach kardiovaskulären Erkrankungen die häufigste Todesursache. Obwohl die Inzidenz der Krebserkrankungen in den vergangenen Jahren deutlich angestiegen ist, zeigt die Letalität – besonders des Mammakarzinoms – erfreulicherweise eine gegenläufige Entwicklung, die auf Verbesserungen in (Früh-)Diagnostik und Therapie zurückzuführen ist.

Keypoints

  • Die Therapie von Krebserkrankungen beeinflusst Knochendichte und -qualität erheblich. Das Frakturrisiko wird durch diese Therapien zum Teil deutlich gesteigert. Das ist vor allem dann relevant, wenn die Prognose der Krebserkrankung wie beim Mammakarzinom gut ist.
  • Allgemeine Maßnahmen zur Osteoporoseprophylaxe sollten jeder Patientin mit (Mamma-)Karzinom empfohlen werden. Wichtige Parameter sind Kalziumzufuhr, ein hoher Vitamin-D-Spiegel und Bewegung.
  • Spezifische osteoprotektive Therapien sind bereits präventiv, also unabhängig vom Ausgangs-T-Score, effektiv einsetzbar, um den Knochendichteabfall zu verhindern und das Frakturrisiko zu senken.
  • Sowohl für Bisphosphonate als auch für Denosumab wurde zudem ein direkter positiver Einfluss auf die Krebserkrankung selbst beschrieben.


Die verbesserte Prognose beim Mammakarzinom erfordert ein verstärktes Beachten und das Management möglicher Langzeitnebenwirkungen der Therapien, da viele Patientinnen diese bei sonst guter Lebensqualität „erleben“ werden. Eine Langzeitnebenwirkung onkologischer Therapien ist die Verminderung von Knochendichte und -qualität – also eine Osteoporose. Die Osteoporose selbst ist komplett symptomlos – bis zum Eintritt ihrer Komplikation, der Fraktur. Um Osteoporose effektiv verhindern zu können, muss ein Bewusstsein für diese Erkrankung in der Allgemeinbevölkerung einerseits, aber auch bei Ärzten und vor allem onkologisch tätigen Ärzten andererseits geschaffen werden.
Die Komplikation der Osteoporose ist die Fraktur, mit der Hauptkomplikation der Hüftfraktur. Die Folge von Hüftfrakturen sind Probleme in der Bewältigung von Alltagstätigkeiten bei bis zu 80% der Betroffenen, Unfähigkeit zum selbstständigen Gehen bei bis zu 40% und Versorgung im Pflegeheim bei bis zu 20%. Zudem ist die Hüftfraktur durch eine hohe Mortalität gekennzeichnet. Brozek et al konnten in einer kürzlich veröffentlichten Arbeit zeigen, dass die 1-Jahres-Mortalität nach der ersten Hüftfraktur in der österreichischen Bevölkerung rund 19% für Frauen und 25% für Männer beträgt.
Die Krebstherapie kann auf verschiedene Art den Knochen beeinflussen. Direkte, aber vor allem indirekte Effekte der Chemotherapie sind beschrieben. Glukokortikoide, die als Supportiva bei der Chemotherapie zum Einsatz kommen, können auf bekannte Art und Weise die Knochenqualität und -dichte beeinflussen. Antihormonelle Therapien führen über „Hypogonadismus“ zu erhöhtem Knochenabbau und verminderter Knochenqualität. Unterschiedliche Therapien beeinflussen den Verlust an Knochendichte in unterschiedlichem Ausmaß (Abb. 1).
Um diesem relevanten Verlust an Knochendichte bei Patientinnen unter Aromatasehemmertherapie entgegenzuwirken, wurde der osteoprotektive Einfluss der Bisphosphonate und auch des RANKL-Antikörpers Denosumab untersucht.

Spezifische Osteoporoseprophylaxe

Bisphosphonate

In der SABRE-Studie wurden postmenopausale Patientinnen, die einen Aromatasehemmer als endokrine Therapie erhielten, mit einem T-Score <-1, aber ≥T-2 zu Beginn der Studie randomisiert zu Risedronat oder Placebo. Patientinnen im Placeboarm wiesen einen signifikanten Abfall der Knochendichte nach zwei Jahren auf, während jene Patientinnen, die das Bisphosphonat erhielten, einen signifikanten Zuwachs an Knochendichte verzeichnen konnten. Die Z-FAST/ZO-FAST-Studie untersuchte bei Patientinnen unter Aromatasehemmertherapie, ob es effektiver ist, das intravenös verabreichte Bisphosphonat Zoledronsäure zu Beginn der endokrinen Therapie oder erst nach Abfall der Knochendichte unter T=-2 oder Fraktur (Delayed-Arm) zu verabreichen. Im Delayed-Arm kam es zu einem signifikanten Abfall der Knochendichte um drei bis vier Prozent über fünf Jahre, während es in dem Arm, in dem die Patientinnen sofort die Zoledronsäure erhielten, zu einem signifikanten Anstieg der Knochendichte um 2,5–6% kam.
Der RANK-Ligand-Antikörper Denosumab ist seit dem FREEDOM Trial zugelassen als osteoprotektive Therapie bei Frauen mit Osteoporose. Ellis et al untersuchten bei 252 postmenopausalen Mammakarzinompatientinnen unter Aromatasehemmertherapie den osteoprotektiven Effekt von Denosumab. Ähnlich wie schon in den Studien zuvor kam es im Placebo­arm zu einem signifikanten Abfall der Knochendichte. Der präventive Einsatz von Denosumab führte allerdings zu einem signifikanten Zuwachs an Knochendichte sowohl nach einem Jahr (5,5%) als auch nach zwei Jahren (7,4%).
Ob diese Veränderungen der Knochendichte klinisch relevant sind und die osteoprotektive Therapie mit Denosumab den harten klinischen Endpunkt Fraktur tatsächlich reduzieren kann, untersuchte die randomisierte, placebokontrollierte Studie ABCSG-18. Diese Studie ist die derzeit einzige, die den präventiven Effekt einer osteoprotektiven Therapie unabhängig vom Ausgangs-T-Score mit dem harten klinischen Endpunkt Fraktur untersucht hat. 3425 postmenopausale hormonrezeptorpositive Mammakarzinompatientinnen unter Aromatasehemmertherapie wurden randomisiert zu Placebo oder Denosumab 60mg s.c. alle 6 Monate. Gnant et al zeigten, dass Patientinnen im Placeboarm – also nur unter Aromatasehemmer – nach drei Jahren ein 10%iges Risiko für eine Fraktur, nach fünf Jahren ein 15%iges Risiko und nach sechs Jahren ein beinahe 20%iges Risiko für eine Fraktur aufwiesen. Man bedenke, dass gemäß den internationalen Leitlinien die Indikation zur spezifischen osteoprotektiven Therapie bei einem 10-Jahres-Frakturrisiko von 20% für die wichtigsten osteoporotischen Frakturen gegeben ist. Denosumab konnte diese hohen Frakturraten im Placebo­arm signifikant um 50% reduzieren. Alle Patientinnen, auch solche mit normaler Knochendichte zu Beginn der Studie, profitierten in gleichem Ausmaß von dieser Therapie. Trotz dieser hohen Effektivität konnte keine Zunahme an Nebenwirkungen im Denosumab-Arm verzeichnet werden, es gab keinen Fall von Kieferosteonekrose und keine atypische Fraktur.

Einfluss der osteoprotektiven Therapie auf die Krebserkrankung

Neben den osteoprotektiven Effekten der Bisphosphonate wurde auch schon früh der Einfluss dieser Therapie auf den Krebs direkt beschrieben. Bisphosphonate können auf verschiedene Art Einfluss auf die Krebserkrankung nehmen.
Diel et al haben bereits 1998 publiziert, dass Clodronat das krankheitsfreie Überleben von Brustkrebspatientinnen verlängert, wobei es in der betreffenden Studie zu einer signifikanten Reduktion von Knochenmetastasen und auch viszeralen Metastasen kam. Saarto et al konnten diese Ergebnisse nur für hormonrezeptornegative, nicht aber -positive Patientinnen bestätigen. Powles et al konnten nicht zeigen, dass der Einsatz von Clodronat im Vergleich zu Placebo das krankheitsfreie Überleben oder das Gesamtüberleben verlängert.
Die ABCSG-12-Studie zeigte eine signifikante Verlängerung des krankheitsfreien Überlebens und eine nicht signifikante Verlängerung des Gesamtüberlebens prämenopausaler Mammakarzinompatientinnen, die Zoledronsäure erhielten, im Vergleich zu Patientinnen, die nicht mit Zoledronsäure behandelt wurden. Die AZURE-Studie konnte keinen Vorteil im krankheitsfreien Überleben durch das Bisphosphonat zeigen. Eine Subgruppenanalyse zeigte aber, dass jene Patientinnen, die länger als fünf Jahre postmenopausal waren, von Zoledronsäure in Bezug auf das krankheitsfreie Überleben signifikant profitierten.
Vor Kurzem ist eine Oxford-Metaanalyse erschienen, die den Einfluss der Bisphosphonate auf das Überleben der Brustkrebspatientinnen untersucht. Die Analyse ergab signifikant weniger Knochenmetastasen (8,8 vs. 6,6%) und ein signifikant längeres Überleben (18,0 vs. 14,7%) von postmenopausalen Patientinnen, aber nicht von prämenopausalen Patientinnen mit Bisphosphonattherapie (10,3 vs. 10,3% bzw. 20,6 vs. 20,7%).
Die ABCSG-18-Studie untersuchte als sekundären Endpunkt den Einfluss von Denosumab auf das krankheitsfreie Überleben postmenopausaler Brustkrebspatientinnen unter Aromatasehemmertherapie. Gnant et al konnten zeigen, dass Patientinnen mit Denosumab ein längeres krankheitsfreies Überleben erreichten als Patientinnen unter Placebo. Vor allem Patientinnen mit größeren und aggressiveren Tumoren profitierten von der Therapie mit Denosumab.

 

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Literatur: