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Novitäten in Chirurgie und medikamentöser Therapie

<p class="article-intro">Die St. Gallen Breast Cancer Conference fand heuer bereits zum zweiten Mal in Wien statt und stand diesmal unter dem Motto „Primary Therapy of Early Breast Cancer Evidence, Controversies, Consensus“. Über 3000 Teilnehmer aus 105 Ländern waren vertreten, 55 Experten aus unterschiedlichen Bereichen der Tumortherapie bildeten das Panel, das auf Basis der präsentierten Daten über die Konsensusfragen abstimmte. Univ.-Prof. Dr. Michael Gnant, Leiter der Univ.-Klinik für Chirurgie, MUW, fasst die interessantesten Ergebnisse im Interview mit JATROS Hämatologie & Onkologie zusammen.</p> <hr /> <p class="article-content"><p><strong>Bei der Panelsitzung stimmten beim Themenblock DCIS (duktales invasives Carcinoma in situ) 61,5 % der Panelteilnehmer daf&uuml;r, dass 2mm tumorfreier Resektionsrand ausreichend seien, wenn eine Ganzbrustbestrahlung geplant ist. Wie wird das an der MUW praktiziert?</strong></p> <p><em><strong>M. Gnant</strong></em>: Die Diskussion um die Resektionsr&auml;nder ist eine langwierige. Bei uns an der MUW wird das allerdings schon seit geraumer Zeit so praktiziert. Beim invasiven Mammakarzinom operieren wir mit Resektionsr&auml;ndern von &lt;1mm, und es ist sozusagen ein bisschen bizarr, dass man beim DCIS, das eine Krebsvorstufe darstellt, chirurgisch &bdquo;radikaler&ldquo; vorgeht als beim invasiven Karzinom.</p> <p><strong>Bez&uuml;glich der Resektion nach Durchf&uuml;hrung einer neoadjuvanten Chemotherapie (NACT) forderten 95,8 % , dass eine Re-Exzision vermieden werden soll, wenn die Resektionsr&auml;nder histologisch tumorfrei sind (&bdquo;no ink on tumor or DCIS&ldquo;), wobei diese Kriterien f&uuml;r die gro&szlig;e Mehrheit des Panels (93,5 % ) unabh&auml;ngig von der Tumorbiologie gelten. Die Frage, ob nach Downstaging mittels NACT die initiale Tumorgr&ouml;&szlig;e reseziert werden sollte, wurde von 82,1 % der Experten klar mit &bdquo;Nein&ldquo; beantwortet. Wie wird das im klinischen Alltag derzeit gehandhabt?</strong></p> <p><em><strong>M. Gnant</strong></em>: So eindeutig wie bei dieser Abstimmung wurde diese Frage noch nie beantwortet. Es gilt nunmehr: Nach Durchf&uuml;hrung einer neoadjuvanten Therapie (Chemotherapie, Chemoimmuntherapie etc.) wird die dann neu vorhandene Tumorgr&ouml;&szlig;e reseziert, d.h., der verkleinerte Tumor gilt dann als Kenngr&ouml;&szlig;e f&uuml;r die Operationsplanung. An unserer Abteilung im AKH wird das schon seit 15 Jahren so praktiziert, aber nun scheint die Erkenntnis endlich in der gesamten Fachwelt angekommen zu sein, dass es keinen Sinn macht, den Tumor zu verkleinern, wenn man dann die initiale Tumorgr&ouml;&szlig;e operiert.</p> <p><strong>Stichwort Brusterhaltung: Die Brusterhaltung ist ja mittlerweile der SOC (Standard of Care) &ndash; unabh&auml;ngig davon, ob eine Multifokalit&auml;t vorliegt, und kann auch bei manchen F&auml;llen von multizentrischen Tumoren praktiziert werden. Wie viel Prozent der Mammakarzinompatientinnen werden in &Ouml;sterreich derzeit brusterhaltend operiert?</strong></p> <p><em><strong>M. Gnant</strong></em>: In &Ouml;sterreich werden derzeit rund 70 % der Mammakarzinompatientinnen brusterhaltend operiert. Mir pers&ouml;nlich ist das immer noch zu wenig, ich denke, dass das noch optimierbar ist. Bei Multifokalit&auml;t sowieso, aber auch in gewissen F&auml;llen von Tumormultizentrizit&auml;t. Es passiert leider immer noch, dass Mastektomien gemacht werden, die nicht notwendig sind, h&auml;ufig auf sogenannten &bdquo;Patientenwunsch&ldquo;, der jedoch stark vom Informationsgrad der Patientin bestimmt wird.</p> <p><strong>Bereits beim Post-SABCS im J&auml;nner hei&szlig; diskutiert wurde ja das Thema Axilladissektion nach neoadjuvanter Chemotherapie. Auch die Abstimmungsergebnisse des Panels bei der St.&nbsp;Gallen Breast Cancer Conference waren heterogen, insbesondere bei der Frage nach dem geeigneten Zeitpunkt der SN-Biopsie. 60 % hielten die Durchf&uuml;hrung nach Beendigung, 20 % vor Start der NACT f&uuml;r den geeigneten Zeitpunkt, 16,7 % waren der Meinung, dass beide Strategien valide Optionen darstellen. Wie sehen Sie das?</strong></p> <p><em><strong>M. Gnant</strong></em>: Dieses Problem wird in &Ouml;sterreich derzeit noch unterschiedlich gehandhabt. In Innsbruck oder Graz wird die SN-Biopsie h&auml;ufig vor Start der NACT gemacht, an der MUW ausschlie&szlig;lich nach Beendigung der NACT. Die &Uuml;berlegung, die Biopsie vor Beginn der NACT zu machen, ist, dass man danach nichts mehr tun muss, wenn der Sentinellymphknoten initial negativ ist. Ich bin der Meinung, dass dies ebenso gilt, wenn man die Biopsie nach der NACT macht und der SN-Lymphknoten negativ ist. Beide Vorgehensweisen sind zul&auml;ssig, es h&auml;ngt auch von der Logistik des jeweiligen Zentrums ab. Oft wird die pr&auml;therapeutische Biopsie auch gleich mit der Implementierung eines Port-a-Cath verbunden. Dennoch geht international der Trend eher in die Richtung, die SN-Biopsie nach Beendigung der NACT durchzuf&uuml;hren.</p> <p><strong>Auch bzgl. der Durchf&uuml;hrung einer SN-Biopsie nach Downstaging mittels NACT im Falle einer LK-Positivit&auml;t von 1&ndash;2 LK bei Diagnose herrschte Uneinigkeit: 42,9 % antworteten mit &bdquo;Ja&ldquo;, 53,6 % mit &bdquo;Nein&ldquo;. 52,2 % bef&uuml;rworteten die SN-Biopsie in ausgew&auml;hlten F&auml;llen, wenn ein Befall von &gt;2 LK bei Diagnose festgestellt worden und ein Downstaging erfolgt war. Was ist hier Ihrer Ansicht nach das geeignete Vorgehen?</strong></p> <p><em><strong>M. Gnant</strong></em>: In dieser Frage sind wir an meinem Zentrum eher konservativ eingestellt und machen die Biopsie. Es ist f&uuml;r mich als Chirurg beruhigend, zu wissen, wie die Relation positiver zu negativen Lymphknoten aussieht.</p> <p><strong>Ihr Vortrag bei der St. Gallen BC Conference behandelte die Rolle der Bisphosphonate und von Denosumab im adjuvanten Setting. In den ASCO Clinical Practice Guidelines werden die adjuvanten Daten zu Denosumab als &bdquo;vielversprechend&ldquo; bezeichnet, aber als noch nicht ausreichend, um Empfehlungen auszusprechen. Was ist Ihr Zugang zu diesem Thema?</strong></p> <p><em><strong>M. Gnant</strong></em>: Bisphosphonate sind in der Fachwelt nunmehr endlich akzeptiert. Ich finde die Formulierung in den ASCO-Guidelines<sup>1</sup> rund um Denosumab fair, weil es aus Studien wie der ABCSG-18<sup>2</sup> derzeit nur pr&auml;mature Daten gibt. Wir erwarten f&uuml;r das ASCO Annual Meeting 2018 die Ergebnisse der D-CARE-Studie, und auch die Follow-up-Daten der ABCSG-18 werden dort pr&auml;sentiert. Dann sollte die Frage, ob adjuvantes Denosumab genauso gut oder besser als adjuvante Bisphosphonatgabe ist, durch valide Daten beantwortbar sein.</p> <p><strong>Sie sprachen in Ihrem Vortrag davon, dass skandinavische Studien belegen, dass 3 von 10 Brustkrebspatientinnen &auml;lter als 70 Jahre im Laufe der Therapie behandlungsinduzierte Frakturen erleiden &ndash; ein Problem, das bislang massiv untersch&auml;tzt wurde. Wie sollte man mit dieser Tatsache in Bezug auf eine Osteoporoseprophylaxe bei postmenopausalen Patientinnen umgehen? Und wie sieht es f&uuml;r pr&auml;menopausale Patientinnen aus?</strong></p> <p><em><strong>M. Gnant</strong></em>: Das Thema Osteoporose wird nach wie vor untersch&auml;tzt. Gerade bei &auml;lteren Brustkrebspatientinnen ist die Frakturrate viel gr&ouml;&szlig;er, als wir annehmen, und zwar bis zu 30 % , wie skandinavische Daten belegen. Heikel ist die Situation aus meiner Sicht vor allem bei hochbetagten Patientinnen, die viel weniger h&auml;ufig in Studien eingeschlossen sind als j&uuml;ngere Patientinnen. Bei dieser Patientinnengruppe k&ouml;nnen Frakturen lebensgef&auml;hrlich sein. Ich finde, dies ist ein valides Argument f&uuml;r eine liberale Anwendung der knochenprotektiven Therapie.</p> <p>Bei pr&auml;menopausalen Patientinnen ist die Situation etwas entspannter. Selbst in ABCSG-12<sup>3</sup> haben wir nur eine Handvoll Frakturen nach 10 Jahren. Hinzu kommt, dass die Therapie bei diesen Patientinnen eine zeitlich begrenzte ist und dass nach der Therapie die normale Eierstockfunktion da ist, wodurch sich die Knochendichte wieder normalisieren kann.</p> <p><strong>Genomische Tests wie EndoPredict, Oncotype DX etc. waren ein gro&szlig;es Thema beim diesj&auml;hrigen Meeting. Welche davon werden in &Ouml;sterreich angewendet und bei welchen Patienten kommen sie zum Einsatz?</strong></p> <p><em><strong>M. Gnant</strong></em>: Genomische Test waren zwar ein gro&szlig;es Thema bei der diesj&auml;hrigen St. Gallen Breast Cancer Conference, aber es gab keine wirklich eindeutigen Ergebnisse. In &Ouml;sterreich werden derzeit PAM-50, Prosigna&reg; und Endopredict&reg; verwendet, eher selten Oncotype DX&reg; und hin und wieder Mammaprint&reg; angewendet. Wir ordnen momentan etwa bei einer von vier Patientinnen einen solchen Test an, und zwar in F&auml;llen, in denen die klassischen Prognosefaktoren divergent sind.</p> <p><strong>M&uuml;ssen sie immer von den Patienten selbst bezahlt werden? In welchen F&auml;llen werden sie erstattet?</strong></p> <p><em><strong>M. Gnant</strong></em>: Der jeweilige Fall wird im Tumorboard besprochen und danach ein Test angeordnet, dessen Kosten bei uns vom Krankenhaus &uuml;bernommen werden.</p> <p><strong>Im Gegensatz zu anderen Tumorentit&auml;ten konnten ja beim Mammakarzinom bislang mit der Immuntherapie keine bahnbrechenden Erfolge verzeichnet werden. Die Vortragende Mary Disis, USA, hat sich bei der St.&nbsp;Gallen BC Conference relativ hoffnungsvoll ge&auml;u&szlig;ert, dass zumindest mit Kombinationsstrategien und insbesondere beim tripelnegativen Mammakarzinom (TNBC) eine Verbesserung der Outcomes erreicht werden k&ouml;nnte. Wie denken Sie dar&uuml;ber?</strong></p> <p><em><strong>M. Gnant</strong></em>: Wir alle hegen die Hoffnung, dass die Immuntherapie beim TNBC Verbesserungen im Outcome bringen wird. Das Mammakarzinom ist an und f&uuml;r sich nicht besonders immunogen. Nach meiner Einsch&auml;tzung h&auml;ngt es stark davon ab, wie viel CD8-lymphozyt&auml;re Infiltration vorhanden ist. Dies k&ouml;nnte ein Faktor sein, der uns hilft, einzusch&auml;tzen, welche Mammakarzinompatienten eher von der Immuntherapie profitieren k&ouml;nnten.</p> <p><strong>Endokrine Therapie beim HR-positiven Mamakarzinom war auch wieder ein viel diskutiertes Thema. Welche Voraussetzungen m&uuml;ssten f&uuml;r Sie gegeben sein f&uuml;r eine Verl&auml;ngerung der 5 Jahre adjuvante endokrine Therapie auf 7 oder gar 10 Jahre? (U.a. hat Ian Krop dazu den Fall einer Patientin gebracht, die die Erstdiagnose im Jahr 2004 hatte und sich 2013 mit einem Sp&auml;trezidiv mit Leber- und Knochenfall pr&auml;sentierte. Dazu kam die Aussage: &bdquo;Extended endocrine therapy will not solve the problem of late recurrence.&ldquo;)</strong></p> <p><em><strong>M. Gnant</strong></em>: Nach MA.17<sup>4</sup>, ABCSG-6a<sup>5</sup> und NSEBP-33<sup>6</sup> gab es einen Trend in Richtung Therapieeskalation auf 10 Jahre. Angesichts der im letzten Jahr am ASCO und auch beim SABCS pr&auml;sentierten Ergebnisse muss man hier jedoch ein Fragezeichen setzen. Es scheint, dass Patientinnen, die initial Tamoxifen erhalten haben, von einer Therapieverl&auml;ngerung mit Aromatasehemmern profitieren. Bei Patientinnen, die von vornherein Aromatasehemmer bekommen haben, konnte in den bislang vorhandenen Daten kein gro&szlig;er Benefit einer Therapieverl&auml;ngerung nachgewiesen werden. Aufgrund dieser Daten habe ich meine pers&ouml;nliche Verschreibungspraxis au&szlig;erhalb von Studien ge&auml;ndert. Wenn eine Patientin kein extrem hohes Rezidivrisiko hat, verl&auml;ngere ich die adjuvante endokrine Therapie &uuml;blicherweise nicht. Man muss jedoch hinzuf&uuml;gen, dass noch Daten, etwa die unserer SALSA-Studie, die vermutlich dieses Jahr am SABCS pr&auml;sentiert wird, ausst&auml;ndig sind und man daher noch nichts Endg&uuml;ltiges sagen kann.</p> <p><strong>PI3K-Inhibition: In BELLE-3<sup>7</sup> f&uuml;hrte Buparlisib, ein PAN-PI3K-Inhibitor, in Kombination mit Fulvestrant zwar zu einer signifikanten (p&lt;0,001), aber numerisch geringen (nur wenig mehr als 1 Monat) Verl&auml;ngerung des PFS, ging aber mit einem schwerwiegendem Nebenwirkungsprofil einher. Ist von den selektiven PI3K-Inhibitoren eine potentere Wirksamkeit und durch die selektive Wirkung eine Verbesserung des AE-Profils zu erwarten?</strong></p> <p><em><strong>M. Gnant</strong></em>: Insgesamt sind diese Ergebnisse weitaus weniger bahnbrechend, als wir gehofft haben. Taselisib etwa, ein selektiver PI3K&alpha;-Inhibitor, hat eine erh&ouml;hte Aktivit&auml;t in PI3KCA-mutierten Zellen und in Xenograft-Modellen gezeigt. Erste Daten mit einer geringen Patientenzahl und Phase-II-Daten<sup>8</sup> in Kombination mit Fulvestrant liegen vor und wurden bei der St. Galler BC Conference von Baselga pr&auml;sentiert, sind aber nicht &uuml;berragend.</p> <p><strong>Derzeit wird die Substanz auch in der SANDPIPER-Studie (NCT02340221) untersucht sowie in der Studie ABCSG-38 (LORELEI, NCT02273973) in Kombination mit Letrozol (vs. Letrozol alleine). Wann ist mit der Pr&auml;sentation von ersten Ergebnissen der ABCSG-38 zu rechnen?</strong></p> <p><em><strong>M. Gnant</strong></em>: Wir erwarten erste Daten aus der Studie ABCSG-38/Lorelei f&uuml;r September am ESMO.</p> <p><strong>Die PARP-Inhibition hat sich beim BRCA-mutierten Ovarialkarzinom als erfolgreich erwiesen. Was erwarten Sie vom Einsatz dieser Substanzklasse im Kollektiv der BRCA-defizienten Patienten (Mutation, BRCA1/2-Verlust&nbsp;...)?</strong></p> <p><em><strong>M. Gnant</strong></em>: Die OlympiAD-Studie (NCT02000622) soll laut einer Pressemitteilung der Firma positiv sein, wir kennen aber noch keine Einzelheiten, die adjuvante Studie l&auml;uft noch in &Ouml;sterreich als ABCSG-41, sehr erfolgreich. Ich pers&ouml;nlich bin aber nicht sicher, ob die Benefits so dramatisch wie beim Ovarialkarzinom sein werden. Wir wissen es aber noch nicht, d.h., f&uuml;r die BRCA-mutierten/-defizienten Patientinnen k&ouml;nnte die PARP-Inhibition eine Erweiterung des Therapiearmamentariums darstellen.</p></p> <p class="article-footer"> <a class="literatur" data-toggle="collapse" href="#collapseLiteratur" aria-expanded="false" aria-controls="collapseLiteratur" >Literatur</a> <div class="collapse" id="collapseLiteratur"> <p><strong>1</strong> Dhesy-Thind S et al: Use of adjuvant bisphosphonates and other bone-modifying agents in breast cancer: a Cancer Care Ontario and American Society Of Clinical Oncology clinical practice guideline. J Clin Oncol 2017; DOI: 10.1200/JCO.2016.70.7257; Epub ahead of print <strong>2</strong> Gnant M et al: Adjuvant denosumab in breast cancer (ABCSG-18): a multicentre, randomised, double-blind, placebo-controlled trial. Lancet 2015; 386(9992): 433-43. <strong>3</strong> Gnant M et al: Adjuvant endocrine therapy plus zoledronic acid in premenopausal women with early-stage breast cancer: 5-year follow-up of the ABCSG-12 bone-mineral density substudy. Lancet Oncol 2008; 9(9): 840-9 <strong>4</strong> Goss PE et al: Randomized trial of letrozole following tamoxifen as extended adjuvant therapy in receptor-positive breast cancer: updated findings from NCIC CTG MA.17. J Natl Cancer Inst 2005; 97: 1262-71 <strong>5</strong> Jakesz R et al: Extended adjuvant therapy with anastrozole among postmenopausal breast cancer patients: results from the randomized Austrian Breast and Colorectal Cancer Study Group Trial 6a. J Natl Cancer Inst 2007; 99: 1845-53 <strong>6</strong> Mamounas EP et al: Benefit from exemestane as extended adjuvant therapy after 5 years of adjuvant tamoxifen: intention-to-treat analysis of the National Surgical Adjuvant Breast And Bowel Project B-33 trial. J Clin Oncol 2008; 26: 1965-71 <strong>7</strong> Di Leo A et al: BELLE-3: A Phase III study of buparlisib + fulvestrant in postmenopausal women with HR+, HER2-, aromatase inhibitor-treated, locally advanced or metastatic breast cancer, who progressed on or after mTOR inhibitor-based treatment. SABCS 2016; S4-07: P4-22-01 <strong>8</strong> Dickler MN et al: A phase II study of the PI3K inhibitor taselisib (GDC-0032) combined with fulvestrant (F) in patients (pts) with HER2-negative (HER2-), hormone receptor-positive (HR+) advanced breast cancer (BC). ASCO 2016; abstract 520</p> </div> </p>
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