Fachthema

Nicht kleinzelliges Lungenkarzinom (NSCLC)

PD-L1-Immunhistochemie als Biomarker

Jatros, 02.03.2017

Autor:
Dr. Dagmar Krenbek
Institut für Pathologie
Otto-Wagner-Spital, Wien
E-Mail: dagmar.krenbek@wienkav.at

Onkologie | Pneumologie | Pathologie

Die Fähigkeit des körpereigenen Immunsystems, Fremdmoleküle und damit auch von Tumoren exprimierte Neoantigene zu erkennen und zu bekämpfen, ist die Grundlage der Immuntherapie. Mit der thera­peutischen Blockade von Checkpoint-Molekülen aus dem PD-1/PD-L1-System konnten in klinischen Studien überzeugende Ergebnisse bei der Behandlung des NSCLC gezeigt werden, und auch im klinischen Alltag bewähren sich die PD-1-Antagonisten Nivolumab und Pembrolizumab in Österreich bereits in der Zweitlinientherapie.

Es stellt sich jedoch nicht bei allen Patienten das erwartete positive Ansprechen ein. Durch Biomarkeranalysen zur Selektion von Patienten soll das Risiko von unnötigen Nebenwirkungen und Kosten einer unwirksamen Therapie minimiert werden.

Keypoints

  • Die PD-L1-Immunhistochemie ist ein aussagekräftiger Test zur Einschätzung eines möglichen Ansprechens auf eine Therapie mit Checkpoint-Inhibitoren, besonders bei Patienten mit hoher PD-L1-Expression.
  • Die gängigen Antikörperklone (28.8, 22C3 und SP263) liefern gut vergleichbare Ergebnisse.
  • Ein negatives PD-L1-Testergebnis soll eine Immuntherapie nicht völlig ausschließen, da – wenn auch selten – auch bei negativem Test ein Ansprechen auf Checkpoint-Inhibitoren beobachtet werden kann.

PD-L1-Immunhistochemie

Derzeit ist für das NSCLC die PD-L1-Expression an Tumorzellen der einzige Selektionsbiomarker im Routineeinsatz. PD-L1 ist ein membranständiges Protein, das einerseits von Immunzellen, wie dendritischen Zellen, Makrophagen, Lymphozyten und Granulozyten, andererseits von epithelialen Zellen, auch Tumorzellen, exprimiert werden kann.1 Viele Tumorentitäten wie nicht kleinzellige Lungenkarzinome, aber auch maligne Melanome, Blasenkarzinome und Hodgkin-Lymphome zeigen eine Expression von PD-L1 an Tumor- oder Immunzellen. Dabei können verschiedene Expressionsmuster beobachtet werden: Neben dem Fehlen einer Anfärbung (negativ) reicht das Spektrum von einzelnen schwach positiven Tumorzellen bis zu einer durchgehend starken Expression nahezu aller Tumorzellen. Auch Immunzellen zeigen unterschiedliche Färbemuster, wie starke PD-L1-Expression der Immunzellen im Tumorstroma oder diffuse Infiltration des Tumors durch einzelne positive Immunzellen (Abb. 1).


Im Zuge der Zulassungsstudien der Checkpoint-Inhibitoren wurde für jedes Therapeutikum ein eigener immunhistochemischer Begleitkit („PD-L1-Test“) mit eigenem Antikörperklon und voneinander abweichenden Auswertekriterien entwickelt. So differieren die Cut-off-Werte für Positivität von 1% (Nivolumab und Pembrolizumab)2, 3 bis 90% (Durvalumab)4. Für einen flächendeckenden Routineeinsatz sind jedoch einheitliche Kriterien für die PD-L1-Testung für alle verfügbaren Färbeplattformen maßgeblich. Daher werden international große Anstrengungen zur Harmonisierung dieser Testmethoden angestrebt.
In der Deutschen Harmonisierungsstudie5 und in der internationalen Blueprint-Studie6 wurde eine gute Übereinstimmung der Färbeergebnisse mit den Antikörperklonen 28.8, SP263 und 22C3 erreicht, während SP142 durchwegs weniger Tumorzellen anzeigt.
Weitere Studien wurden an der WCLC in Wien präsentiert, darunter eine große französische Vergleichsstudie, in der an 41 NSCLC-Präparaten in sieben Zentren die fünf Anti-PD-L1-Klone (28.8, 22C3, E1L3N, SP142 und SP263) auf unterschiedlichen Färbeplattformen ausgetestet wurden. Hier zeigte sich eine gute Übereinstimmung der Klone 28.8, SP263 und 22C3, auch bei Testung auf einer von den Studien differierenden Färbeplattform.7
Auch unser Institut am Otto-Wagner-Spital in Wien setzt sich mit der Problematik der PD-L1-Testung auseinander. An der WCLC präsentierten wir unsere Studienergebnisse von 437 Lungenkrebsproben (Abb. 2).8 In 54,84% der Proben zeigte sich eine positive Mebranreaktion mit PD-L1 in über 1% der Tumorzellen, in 25,63% konnte eine Expression von 50% oder darüber gezeigt werden. Von 58 Patienten waren Daten über das klinische Ansprechen auf Nivolumab vorhanden, hier zeigte sich ein deutlicheres Ansprechen von Patienten mit hoher PD-L1-Expression, allerdings sprachen auch wenige PD-L1-negative Patienten auf die Immuntherapie an.

Fazit

Der immunhistochemische Nachweis der PD-L1-Expression ist ein aussagekräftiger Test zur Einschätzung der Wahrscheinlichkeit eines Ansprechens eines NSCLC-Patienten auf eine Therapie mit Checkpoint-Inhibitoren, besonders bei Patienten mit hoher PD-L1-Expression. Die unterschiedlichen Klone – allen voran 28.8, 22C3 und SP263 – zeigen vergleichbare Färbeergebnisse und scheinen auf den unterschiedlichen Plattformen austauschbar zu sein. Letztlich soll die sichere Anwendung des PD-L1-Tests durch europaweite Ringversuche gewährleistet werden. Das Problem der verschiedenen Cut-offs wird praktisch durch Angabe der Prozentzahl der positiven Tumorzellen umgangen. Da jedoch auch Patienten mit negativem Test – wenn auch selten – ein Ansprechen zeigen, sollte ein negatives Testergebnis eine Immuntherapie nicht vollständig ausschließen.

Literatur: