Thema

17. Kongress der IASLC (International Association for the Study of Lung Cancer)

Die Immuntherapie erobert die Behandlung des NSCLC im Sturm

Jatros, 02.03.2017
Mag. Dr. Anita Schreiberhuber
Quelle:
17. Kongress der IASLC (International Association for the Study of Lung Cancer), 4.–7. Dezember 2016, Wien; Session SC10: Squamous Cell NSCLC, Montag, 5. Dezember 2016; Session MA07: ALK–ROS1 in Advanced NSCLC, Dienstag, 6. Dezember 2016; Session 14 SC14: Immunotherapy of NSCLC, Dienstag, 6. Dezember 2016

Onkologie | Pneumologie

Die Immuntherapie war eines der dominierenden Themen am IASLC-Kongress und umfasste inhaltlich einen Gutteil der Sessions. Bezüglich der zielgerichteten Substanzen, die bei Vorliegen definierter Mutationen zum Einsatz kommen, wurden beeindruckende Ergebnisse zur ALK-Inhibition präsentiert, die sich wohl als „practice changing“ erweisen dürften. Last, but not least hat die Antiangiogenese ihren Stellenwert in der Zweitlinientherapie.

Alectinib – potente Wirksamkeit auch im ZNS

Alectinib ist ein ALK-Inhibitor der zweiten Generation, für den aus einer offenen Phase-II-Studie bei Patienten mit Crizotinib-Versagen eine beeindruckende Wirksamkeit gezeigt werden konnte: Die mediane Dauer der Response (DOR) belief sich auf 13,5 Monate. Relevant ist auch, dass unter Alectinib eine Wirksamkeit bei jenen 52 der insgesamt 87 Studienteilnehmer nachgewiesen werden konnte, die zu Baseline ZNS-Metastasen aufgewiesen hatten: Die Rate an intrakranieller Response betrug 75%, die DOR 11,1 Monate. Gemäß der vorliegenden Datenlage ist Alectinib der bislang potenteste ALK-Inhibitor der zweiten Generation.1 Die Chancen, dass er die derzeit etablierte Substanz Crizotinib aus der Erstlinie verdrängt, stehen gut: Am IASLC-Kongress wurden Ergebnisse der Phase-III-Studie präsentiert, in der Alectinib im Head-to-Head-Vergleich vs. Crizotinib untersucht wird. In der Gruppe der Patienten ohne ZNS-Befall lag das PFS unter Crizotinib bei 10,0 Monaten, hingegen wurde unter Alectinib mit 20,3 Monaten eine Verdoppelung der PFS-Dauer erzielt.2 Subgruppenanalysen favorisieren Alectinib in allen untersuchten Parametern3 und bestätigen besonders die potente Effektivität im ZNS: Bei Patienten mit ZNS-Befall zu Baseline war das PFS unter Alectinib noch immer nicht erreicht, während es unter Crizotinib bei 10,2 Monaten lag (Abb. 1). Die Hazard-Ratio (HR) bis zur ZNS-Progression liegt bei 0,17 und die Zeitspanne bis zum Auftreten von ZNS-Metastasen bei Patienten ohne ZNS-Befall zu Baseline bei 0,16.2 Da gemäß einer retrospektiven Analyse zu Crizotinib das ZNS die häufigste Lokalisation einer Progression darstellt,4 ist die Verfügbarkeit von effektiven Substanzen, die eine hohe Penetration durch die Blut-Hirn-Schranke aufweisen, ein „urgent need“.

Necitumumab – ein EGFR-Antikörper der zweiten Generation

Die Ergebnisse der mit Cetuximab + Chemotherapie (CTx) vs. CTx durchgeführten Studien deuten darauf hin, dass die Zugabe des EGFR-Antiköpers zumindest beim Plattenepithelkarzinom zu einem Überlebensbenefit führt (11,2 vs. 8,9 Monate; HR: 0,62).5, 6 Trotzdem hat es die Substanz bislang nicht geschafft, in dieser Indikation eine Zulassung zu erhalten.
Anders ist die Situation bei Necitumumab (Nec), das seit Februar 2016 in Kombination mit Cisplatin (Cis) und Gemcitabin (Gem) für die Erstlinientherapie des EGFR-exprimierenden NSCLC mit plattenepithelartiger Histologie basierend auf den Ergebnissen der Studie SQUARE zugelassen ist.7 In SQUARE wurden die Patienten (n=1.093) im 1:1-Design zu Cis + Gem (Gemcitabin und Cisplatin) ± Nec randomisiert. Für den primären Endpunkt (EP), das OS, konnte durch den Zusatz von Nec eine Überlegenheit im Ausmaß von 11,5 vs. 9,9 Monate gezeigt werden (HR: 0,84; p<0,01). „Diese Ergebnisse sind insgesamt mit jenen von Cetuximab in FLEX6 vergleichbar“, konstatierte Univ.-Prof. Dr. Robert Pirker, Medizinische Universität Wien. Erwartungsgemäß profitierten Patienten mit einer höheren EGFR-Expression im Vergleich mit solchen mit niedrigerer EGFR-Expression in größerem Ausmaß und die Nebenwirkungen (AE) waren in der Necitumumab-Gruppe stärker, wobei 72% der Patienten mindestens ein AE vom Grad ≥3 entwickelten. Die EGFR-assoziierten AE Hypomagnesiämie und Hautausschläge wurden bei 9 bzw. 4% der Patienten dokumentiert. Insgesamt wurde das Toxizitätsprofil jedoch als akzeptabel eingestuft.8

Zweitlinientherapie: neue therapeutische Optionen

Während vor einem Jahrzehnt die Therapieoptionen für die Zweitlinie mit der Gabe einer neuerlichen CTx bzw. ggf. Erlotinib limitiert waren, steht mittlerweile für Patienten mit einer Progression nach bzw. während der Erstlinie eine Fülle an Substanzen zur Verfügung. Dass die Antiangiogenese ihren Stellenwert hat, erläuterte Prof. Dr. Silvia Novello, Universität Turin, Italien, anhand des humanen monoklonalen VEGFR-2-Antikörpers Ramucirumab (Ram), der sowohl bei Plattenepithel- als auch bei Adenokarzinom in der Phase-III-Studie REVEL als Zusatz zu Docetaxel (Doce) vs. Doce-Monotherapie Effektivität gezeigt hat. Mit 10,5 gegenüber 9,1 Monaten konnte die signifikante Überlegenheit des Ram-Arms gegenüber dem Kontrollarm hinsichtlich des OS (primärer EP) nachgewiesen werden (p=0,023). Die objektive Responserate (ORR), die bei 23 vs. 14% lag (p<0,0001), ist für eine Zweitlinientherapie als bemerkenswert einzustufen. Gemäß PRO („patient-reported outcomes“) hat die Therapie mit Ram zu keiner Beeinträchtigung der Lebensqualität geführt.
Als zweite antiangiogenetische Substanz ist Nintedanib in Kombination mit Doce – allerdings im Gegensatz zu Ram nur für das Adenokarzinom – zugelassen.10
Neben den beiden VEGF-Antikörpern und dem EGFR-Inhibitor Erlotinib bei Nachweis einer EGFR-Mutation werden Alectinib und Ceritinib für ALK-mutierte NSCLC sowie Nivolumab (Nivo) und Pembrolizumab (Pembro) als immuntherapeutische Substanzen bei Patienten mit Performancestatus 0–2 in den aktuellen ESMO-Guidelines für die Zweitlinientherapie des NSCLC im Stadium IV angeführt.11

Checkpoint-Inhibitoren erobern die Therapie des NSCLC

„Die Immuntherapie erobert die Therapie des NSCLC im Sturm.“ Das waren die einleitenden Worte von Prof. Dr. Roy Herbst, Yale Cancer Center, New Haven, USA, der unter dem Vorsitz von Univ.-Prof. Dr. Christoph Zielinski, Medizinische Universität Wien, und Prof. Dr. Naiyer Rivzi, Yale School of Medicine, USA, über die Checkpoint-Inhibition (CPI) in der Erstlinie beim fortgeschrittenen NSCLC referierte:
Mit Pembro schaffte es der erste CPI in die First Line beim NSCLC und so wurden die Ergebnisse der Studie KEY­NOTE-024 am vergangenen ESMO-Kongress als wahres Highlight gefeiert. In KEYNOTE-24 wurde Pembro vs. eine Platin-basierte CTx an therapienaiven Patienten mit NSCLC im Stadium IV untersucht. Ein wesentliches Einschlusskriterium bildete der Nachweis einer PD-L1-Expression ≥50%, als primärer EP war PFS definiert. Dabei konnte die signifikante Überlegenheit von Pembro im Ausmaß von 10,3 vs. 6,0 Monate nachgewiesen werden (p<0,001). Auch die ORR, einer der sekundären EP, war mit 45 vs. 28% eindrucksvoll (p=0,0011). Für das OS wurde eine 1-Jahres-Rate von 70 vs. 54% (HR: 0,60) berechnet, wobei erwähnt werden muss, dass im CTx-Arm 50% aufgrund einer Progression einen Switch auf Pembro vorgenommen hatten.12 Bereits am 25. Oktober hat die FDA die Zulassung von Pembro in dieser Indikation genehmigt.
Wenn auch das Vorliegen von Hirnmetastasen ein Ausschlusskriterium in KEYNOTE-024 darstellte, deuten Daten aus einer Phase-II-Studie darauf hin, dass Pembro auch im ZNS aktiv sein dürfte: Zumindest ein Drittel der NSCLC-Patienten mit zuvor unbehandelten ZNS-Metastasen zeigte ein dauerhaftes Ansprechen, womit die PD-L1-Inhibition zukünftig auch eine Rolle in diesem Patientenkollektiv spielen könnte.13
So überwältigend der Durchbruch von Pembro als erste Immuntherapie im First-Line-Setting war, so enttäuschend fiel die ähnlich konzipierte Studie mit Nivo aus, deren Ergebnisse ebenfalls am ESMO-Kongress 2016 präsentiert wurden. Im Gegensatz zu KEYNOTE-024 war jedoch in der Studie CheckMate-026 der Nachweis einer PD-L1-Expression von ≥1% ausreichend, um in die Studie eingeschlossen werden zu können. Für die Auswertung des PFS wurden nur Patienten mit einer PD-L1-Expression ≥5% miteinbezogen: Entgegen den Erwartungen war das PFS mit 5,9 gegenüber 4,2 Monaten sogar im CTx-Arm länger als unter Nivo (HR: 1,15; p=0,2511).14

Die Rolle des Biomarkers und des Raucherstatus

Die Ergebnisse aus den erwähnten Studien12, 14 lassen darauf schließen, dass die PD-L1-Expression sehr wohl mit der Responsewahrscheinlichkeit korreliert. Nichtsdestoweniger wurde bislang kein Biomarker identifiziert, der valide Aussagen bezüglich des PD-L1-Nachweises zulässt. Prof. Herbst äußerte sich dazu folgendermaßen: „Wir verfügen über den Biomarker Dako-22c3. Das ist nicht der perfekte Biomarker, aber trotzdem wenden wir ihn an. Das Erfordernis nach verlässlichen Markern ist aber offensichtlich – nicht zuletzt auch um zu untersuchen, ob der Einsatz von PD-L1-Inhibitoren nicht auch schon in früheren Stadien sinnvoll ist.“ Prof. Novello, die u.a. zum Thema Immuntherapien in der Zweitlinie referierte, ist der Meinung, dass zum gegenwärtigen Zeitpunkt viel eher der Raucherstatus aussagekräftig für die Prädiktion einer Response ist als die PD-L1-Expression.15 Für Nivo konnte gezeigt werden, dass die Anzahl der Packungsjahre mit der Response auf die CPI korreliert.16
Auch Prof. Anne-Marie Dingemans, Maastricht University Medical Center, Niederlande, die ebenfalls zu diesem Thema referierte, berichtete über den beobachteten Benefit von CPI gemäß dem Raucherstatus.17 Dieser wurde in verschiedenen Subanalysen – wie z.B. von CheckMate-05718 zu Nivo vs. Doce als Zweitlinientherapie (aktive/ehemalige vs. Niemalsraucher) – festgestellt. KEY­NOTE-024 ist bislang die einzige Studie, in der eine Differenzierung zwischen aktiven, ehemaligen sowie Niemalsrauchern vorgenommen wurde: Daraus geht hervor, dass aktive Raucher zwar in größerem Ausmaß von der CPI profitieren als Niemalsraucher, den größten Benefit haben jedoch ehemalige Raucher (Abb. 2).12

Kombinationsstrategien

Wie beim Melanom, bei dem diese Strategie schon etabliert ist,19 wird zurzeit auch beim NSCLC die duale Checkpoint-Blockade in Form der Gabe des CLA4-Inhibitors Ipilimumab mit dem PD-L1-Inhibitor Nivo untersucht. Erwartungsgemäß führt die Kombination zu höheren Responseraten, geht aber mit einer vermehrten Toxizität einher.20
Weitere CPI befinden sich in klinischer Entwicklung. In einer Phase-Ib-Studie mit 106 therapienaiven Patienten gingen Tremelimumab, 1mg/kg (CTLA4-Inhibitor), und Durvalumab, 20mg/kg (PD-L1-Inhibitor), mit einem managebaren AE-Profil einher und wurden als optimale Dosis für inzwischen laufende Phase-III-Studien identifiziert. Interessanterweise wurde in dieser Studie ein Ansprechen unabhängig vom PD-L1-Status verzeichnet.21
In der offenen Phase-II-Studie KEY­NOTE-021 (NCT02039674) wird Pembro in Kombination mit unterschiedlichen Substanzen (Bevacizumab, EGFR-Inhibitoren, Ipilimumab und CTx) untersucht. Für die Kombination mit der Doublet-CTx Carboplatin und Pemetrexed liegen bereits Ergebnisse vor. In der Pembro+CTx-Gruppe wurde eine signifikante Überlegenheit in der ORR (55 vs. 29%; p=0,0016) gegenüber der alleinigen CTx-Gabe erzielt, was auch die Hypothese einer immunstimulierenden Wirkung der CTx weiter nährt. Beruhigend ist auch, dass die Inzidenz an AE der Grade ≥3 zwischen den Gruppen vergleichbar ist.22
Präliminäre Ergebnisse deuten darauf hin, dass sich auch die Kombination von Pembro + Ram als potente Strategie erweisen könnte: In der Phase-Ia/b-Studie JVDF (NCT02443324), in der diese Substanzen an verschiedenen Tumorentitäten untersucht werden, wurden in der NSCLC-Kohorte eine ORR von 30 und eine Krankheitskontrollrate von immerhin 85% verzeichnet. Bei 77% der Patienten wurde eine Schrumpfung der Zielläsionen nachgewiesen (Abb. 3).23
Trotz der Erfolge, die mit CPI erzielt werden können, gibt es noch viele Fragen zu klären. So ist auch die Entwicklung von Resistenzen – die im Übrigen auf völlig anderen Mechanismen beruhen dürfte als bei den zielgerichteten Substanzen, die gegen definierte Rezeptoren von Signaltransduktionswegen gerichtet sind – ein großes unbekanntes Terrain. Erste Analysen deuten darauf hin, dass bei der Generierung von Resistenzen gegen die PD-L1-Inhibition die Akquirierung von Defekten im β-2-Mikroglobulin, die in weiterer Folge zu einem Verlust der MHC-1-Präsentation durch den Tumor führen, eine relevante Rolle spielen dürfte.
Spannend wäre auch die Untersuchung von CPI im Head-to-Head-Vergleich. Ebenso ist die weitere Vorgangsweise bei PD-L1-negativen Tumoren noch zu klären. Möglicherweise können hier Kombinationsstrategien die Response ankurbeln. Die Ergebnisse laufender Studien werden mit Spannung erwartet.

Literatur: