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Die Behandlung periprothetischer Infektionen

<p class="article-intro">Eine optimale Behandlung von periprothetischen Infektionen (PPI) ermöglicht Erfolgsraten um die 90 % . PPI können mittels präoperativer Gelenkpunktion, intraoperativer Mikrobiologie und Histologie sowie Sonikation der Prothese zuverlässig diagnostiziert werden. Erfolgsentscheidend sind die richtige Wahl des chirurgischen Vorgehens, ausreichend gründliche Débridements sowie die gezielte und biofilmaktive bakterizide Therapie.</p> <p class="article-content"><div id="keypoints"> <h2>Keypoints</h2> <ul> <li>90 % aller H&uuml;ftfrakturen ereignen sich bei &auml;lteren Patienten (&gt;65a) mit Osteoporose.</li> <li>Cutting-out macht eine Folgeoperation erforderlich.</li> <li>Sowohl gelenkserhaltende Verfahren (Klingenwechsel mit zus&auml;tzlicher Zementaugmentation bzw. erneute Nagelung) als auch der prothetische Ersatz stehen als Behandlungsmethoden zur Verf&uuml;gung.</li> <li>In unserer Studie war der Klingenwechsel nur bei einem Drittel der Patienten erfolgreich.</li> <li>Der prothetischen Versorgung sollte der Vorzug gegeben werden.</li> </ul> </div> <h2>Inzidenz</h2> <p>Endoprothesen erm&ouml;glichen eine enorme Verbesserung der Lebensqualit&auml;t von Patienten, die unter den Symptomen von Gelenkabnutzungen leiden. Dadurch z&auml;hlt die endoprothetische Versorgung mit Knie- und H&uuml;ftgelenken zu den erfolgreichsten Operationen der letzten Jahrzehnte. Der Therapieerfolg und die steigende Lebenserwartung lassen ein weiteres Ansteigen der Implantationszahlen erwarten. Aufgrund der hohen Implantationszahlen stellt die relativ geringe Inzidenz periprothethischer Infektionen sowohl nach dem prim&auml;ren Gelenkersatz (1&ndash;3 % ) wie auch nach Wechseloperationen (etwa 3&ndash;10 % ) ein medizinisch wie sozio&ouml;konomisch relevantes Problem dar. Dazu kommt, dass die tats&auml;chliche Inzidenz aufgrund der schwierig zu diagnostizierenden biofilmassoziierten chronischen Infektionen, der sog. &bdquo;Low grade&ldquo;-Infektionen, untersch&auml;tzt wird und wir somit mit einer hohen Dunkelziffer an periprothetischen Infektionen rechnen m&uuml;ssen.</p> <h2>Infektion, Biofilm &amp; Pr&auml;vention</h2> <p>Eine Endoprothese kann auf drei unterschiedlichen Wegen infiziert werden:</p> <ul> <li>perioperativ durch Kontamination</li> <li>h&auml;matogen durch Bakterien im Blut</li> <li>per continuitatem, z.B. Knieprothesen durch ein Erysipel</li> </ul> <p>Bakterien und Pilze bilden Biofilme an Fremdk&ouml;rperoberfl&auml;chen, um das &Uuml;berleben der Kolonie zu sichern. Solche Biofilme bestehen zu 25&ndash;30 % aus Bakterien und zu 70&ndash;75 % aus amorpher Matrix. Nach der initialen Adh&auml;sion an einer Fremdk&ouml;rperoberfl&auml;che bilden die Mikroorganismen nach wenigen Stunden eine mehrschichtige Struktur (fr&uuml;her/unreifer Biofilm), welche dann sukzessiv in eine stabile Zellmatrix (reifer Biofilm) umgewandelt wird. <br /> Dieser Vorgang dauert etwa 3&ndash;4 Wochen und ist die Basis f&uuml;r die therapieentscheidende Einteilung von PPI in akute und chronische Infektionen (Tab. 1). In der Biofilmmatrix befinden sich die Mikroorganismen in reduzierter metabolischer Aktivit&auml;t. Deswegen sind sie gegen die meisten Antibiotika bis zu 1000-mal resistenter als aktive Keime. Ausnahmen bilden hier Rifampicin bei Staphylokokken und Chinolone bei gramnegativen St&auml;bchen, weil diese Substanzen eine intrinsische Aktivit&auml;t gegen&uuml;ber Biofilmen haben.</p> <p><img src="/custom/img/files/files_datafiles_data_Zeitungen_2016_Jatros_Ortho_1606_Weblinks_s46.jpg" alt="Tab. 1" width="2150" height="921" /></p> <p><img src="/custom/img/files/files_datafiles_data_Zeitungen_2016_Jatros_Ortho_1606_Weblinks_s47.jpg" alt="Tab. 2" width="1419" height="1271" /></p> <p>In der t&auml;glichen Routine dient die perioperative Antibiotikagabe als Prophylaxe; sie zielt darauf ab, bei einer perioperativen Kontamination eine Infektion bzw. die Bildung eines Biofilms zu verhindern. Diese Prophylaxe muss fr&uuml;h genug und in ausreichend hoher Dosierung verabreicht werden, damit zum Zeitpunkt der Implantation am Operationsort eine ausreichend hohe Antibiotikakonzentration vorhanden ist. Die Autoren empfehlen eine Gabe von 2g Cefazolin oder 1,5g Cefuroxim i.v. vor Operation (in der Regel als Einzeldosis zeitgleich mit Beginn der Narkosevorbereitungen) &ndash; falls eine Blutsperre angewandt wird: 30&ndash;60min vor Schlie&szlig;en der Blutsperre. Bei Allergie (ausgenommen Typ I) k&ouml;nnen weiterhin Cephalosporine verabreicht werden. Bei Penicillinallergie vom Typ I (Anaphylaxie), bei Cephalosporinallergie oder einer hohen Rate an Methicillin-resistentem Staphylococcus aureus (MRSA) ist Vancomycin Mittel der Wahl (1g i.v. als Einzeldosis, Beginn 2 Stunden vor Schnitt als langsame Infusion &uuml;ber 1 Stunde). Bei l&auml;ngeren Operationen (&gt;3h) ist eine Wiederholung der Antibiotikagabe empfohlen, um bis zum Verschluss des Operationssitus eine ausreichend hohe Antibiotikakonzentration zu gew&auml;hrleisten. <br />Um einer Infektion durch Hautkeime vorzubeugen, sind eine Ganzk&ouml;rperwaschung mit einem antimikrobiellen Hautreinigungsmittel (Octenisan) sowie die dreimalige Anwendung eines antimikrobiellen Nasengels empfohlen. Pers&ouml;nliche Hautpflegeprodukte sollten nicht verwendet werden. Ebenso gibt es die klare Empfehlung, bei &bdquo;blutigen&ldquo; Zahnbehandlungen eine antibiotische Abschirmung vorzunehmen, um h&auml;matogene Infektionen zu verhindern. Generell gilt, dass jede Bakteri&auml;mie bei Prothesentr&auml;gern fr&uuml;hzeitig antibiotisch behandelt werden sollte.</p> <h2>Diagnostik</h2> <h2>Anamnese und Klinik</h2> <p>Die klinische Symptomatik ist richtungsweisend f&uuml;r die Diagnostik von PPI. Ruhe- und Nachtschmerzen sowie nach der Implantation aufgetretene Wundheilungsst&ouml;rungen, verl&auml;ngerte Wundsekretion und prolongierte Antibiotikatherapie deuten anamnestisch auf eine PPI hin. Weiters wissen wir, dass die Hauptursache von Prothesenversagen innerhalb der ersten drei Jahre Infektionen sind. In der Untersuchung zeigen sich oft die klassischen f&uuml;nf Infektionszeichen: Rubor, Tumor, Calor, Dolor und Functio laesa.</p> <h2>Gelenkpunktion</h2> <p>Besteht klinisch oder anamnestisch der Verdacht auf PPI, ist die Gelenkpunktion indiziert. Es wird die Zellzahl (Leukozyten, % Granulozyten) im Gelenkpunktat innerhalb von 24h bestimmt. Als Grenzwerte gelten &gt;2.000 Leukozyten/&mu;l oder &gt;70 % Granulozyten. Die Zellzahlbestimmung im Gelenkpunktat ist der genaueste Parameter zur pr&auml;operativen Diagnostik von PPI, weil die Zellzahl auch bei sog. Low-grade-Infektionen erh&ouml;ht ist. Falsch positiv ist die Zellzahl bei rheumatischen Erkrankungen, Kristallarthropathien, chronischer Instabilit&auml;t bzw. bis zu sechs Wochen postoperativ. <br /> Die mikrobiologische Untersuchung (14-t&auml;gige Bebr&uuml;tung) inkl. Resistenzbestimmung erfolgt am besten, nachdem das Gelenkfl&uuml;ssigkeitsaspirat in p&auml;diatrische Blutkulturflaschen geimpft worden ist, weil so nur eine geringe Menge (1ml) ein verl&auml;ssliches Ergebnis liefert. Durch mikrobiologische Methoden k&ouml;nnen nur frei in der Fl&uuml;ssigkeit (planktonisch) lebende Mikroorganismen nachgewiesen werden, w&auml;hrend die, die als Biofilm am Implantat haften, nicht immer nachweisbar sind (geringere Sensitivit&auml;t). <br />In Erprobung befindliche Infektionsbiomarker (z.B. Alpha-Defensin) zeigen eine vielversprechende Genauigkeit, sind jedoch mangels umfassender Studien&shy;ergebnisse noch nicht Routinediagnostik.</p> <p><img src="/custom/img/files/files_datafiles_data_Zeitungen_2016_Jatros_Ortho_1606_Weblinks_s48.jpg" alt="Abb. 1" width="1417" height="1037" /><img src="/custom/img/files/files_datafiles_data_Zeitungen_2016_Jatros_Ortho_1606_Weblinks_s48_2.jpg" alt="Abb. 2" width="1417" height="1143" /></p> <h2>CRP-Wert</h2> <p>Das CRP ist nicht ausreichend sensitiv bzw. spezifisch, um das Vorliegen einer PPI zu diagnostizieren. Ansteigende CRP-Werte nach TEP-Implantation oder -Revision geben jedoch bei Infektionszeichen im Bereich des Gelenkes einen klaren Hinweis auf das Vorliegen einer PPI.</p> <h2>Gewebeproben</h2> <p>Goldstandard in der Diagnostik und Erregerbestimmung von PPI ist die histologische und mikrobiologische Untersuchung von Material aus dem Prothesen-Knochen-Interface (periprothetische Membran). Wichtig ist, dass mindestens 3&ndash;5 Proben dort entnommen werden, wo Symptome beklagt bzw. Osteolysen, Lockerungen oder makroskopisch entz&uuml;ndlich ver&auml;nderte Gewebe identifiziert werden. Die Probenentnahme sollte vor der Antibiotikatherapie erfolgen. Wenn bereits empirisch Antibiotika gegeben wurden, sollten diese zwei Wochen vor einer Probenentnahme abgesetzt werden. Bei hoch virulenten Erregern wie S. aureus, Escherichia coli oder Streptokokken gilt bereits eine positive Probe als sicherer PPI-Nachweis, w&auml;hrend bei niedrig virulenten Erregern wie S. epidermidis und Propionibacterium acnes mindestens 2 positive Proben erforderlich sind, um eine Abgrenzung zu einer Kontamination zu erlauben. In jedem Fall sollte eine 14-t&auml;gige Bebr&uuml;tung erfolgen. Die Beurteilung der histologischen Untersuchung von periprothetischen Gewebeproben geschieht nach Krenn und Morawietz, wobei Typ II (infekti&ouml;ser Typ) und Typ III (Mischtyp) f&uuml;r das Vorliegen einer PPI sprechen.</p> <h2>Sonikation</h2> <p>Die Sonikation erlaubt den Nachweis von als Biofilm auf der Prothese residenten Keimen, die sonst keiner Diagnostik zug&auml;nglich sind. Die Sonikation ist somit essenziell f&uuml;r die Diagnostik und die Therapie von (chronischen) PPI.</p> <p>Die diagnostischen Kriterien f&uuml;r PPI sind in der Tabelle 2 zusammengefasst.</p> <h2>Therapie</h2> <p>Die Behandlung einer PPI umfasst immer zwei Komponenten: eine chirurgische und eine antibiotische. Zentral in der Erstellung eines Therapieplans ist das oben dargestellte systematisierte diagnostische Vorgehen. Aus diesem ergibt sich die Einordnung eines jeden Falles in einen entsprechenden therapeutischen Algorithmus. Diesem Algorithmus (Abb. 1) ist in der Folge streng zu folgen, denn nur so kann dem Patienten eine optimale Therapie garantiert werden.</p> <h2>Chirurgisches Vorgehen</h2> <p>Prinzipiell wird zwischen akuten und chronischen PPI unterschieden. Bei der akuten PPI ist ein Prothesenerhalt m&ouml;glich &ndash; vorausgesetzt, es liegen keine Problemkeime vor, die Prothese ist nicht gelockert und mechanisch einwandfrei und die das Gelenk umgebenden Weichteile sind suffizient (keine Fistel). In solchen F&auml;llen kann durch radikales D&eacute;bridement und Wechsel aller mobilen (austauschbaren) Prothesenkomponenten eine prothesenerhaltende Therapie durchgef&uuml;hrt werden. <br />Bei chronischen PPI muss aufgrund des reifen Biofilms immer ein Wechsel aller Prothesenteile erfolgen. Voraussetzung f&uuml;r einen einzeitigen Wechsel ist die Abwesenheit von komplizierenden Faktoren wie Problemkeimen, insuffizienten Weichteilen (Fistel) oder multiplen Vorrevisionen. Ansonsten ist ein zwei- oder mehrzeitiges Vorgehen empfohlen. Hierbei kann ein verk&uuml;rztes Intervall von 2&ndash;3 Wochen gew&auml;hlt werden, sofern keine kompromittierten Weichteile oder Knochen vorliegen und keine Problemkeime nachgewiesen wurden. Ist dies nicht der Fall, ist ein l&auml;ngeres Intervall (6&ndash;8 Wochen) empfohlen. Wurden Problemkeime nachgewiesen oder handelt es sich um persistierende oder chronisch rezidivierende Infektionen, ist ein drei- oder mehrzeitiges Vorgehen empfohlen. Voraussetzungen f&uuml;r die Reimplantation einer Gelenkprothese sind immer:</p> <ul> <li>zumindest ann&auml;hernd normale klinische und paraklinische Infektionsparameter</li> <li>suffiziente Weichteile</li> <li>die M&ouml;glichkeit der stabilen Prothesenverankerung im Knochen</li> </ul> <p>Beim drei- oder mehrzeitigen Vorgehen entscheiden klinische und paraklinische Infektionsparameter sowie die Weichteil- und Knochenverh&auml;ltnisse &uuml;ber den Zeitpunkt der Revisionen. Bei mehrzeitigen Wechseln besteht die M&ouml;glichkeit, im Intervall durch die Anwendung von aus antibiotikahaltigem Knochenzement bestehenden Spacern lokal die Antibiotikakonzentration zu erh&ouml;hen. Hier empfiehlt sich ein resistenzadaptiertes Vorgehen oder die kalkulierte Beimengung von Vancomycin zum standardisiert genta- bzw. clindamycinhaltigen PMMA (2&ndash;4g Vancomycin pro 40g PMMA); bei Pilzinfektionen 150mg Amphotericin B pro 40g Zement (Fungizone, nicht das liposomale Ambisome!). <br />Die Notwendigkeit, zu entscheiden, ob ein ein- oder mehrzeitiges Vorgehen gew&auml;hlt wird, besteht sowohl f&uuml;r den Fall der Reimplantation einer Endprothese als auch f&uuml;r den Fall der Anlage einer permanenten Arthrodese (z.B. am Kniegelenk, bei plegischer Extremit&auml;t oder nicht behebbarer Streckapparatinsuffizienz), da in beiden F&auml;llen permanent Fremdmaterial eingebracht werden muss.</p> <h2>Antibiotische Therapie</h2> <p>Die Dauer der Antibiotikagabe wurde im Rahmen dieses Behandlungskonzeptes mit insgesamt 12 Wochen bei allen septischen Endoprothesenwechseln vereinheitlicht. Beim mehrzeitigen Wechsel erfolgt nach dem Prothesenausbau im Intervall die Osteomyelitistherapie ohne Biofilmaktivit&auml;t und erst nach der Prothesen&shy;reimplantation die Therapie mit Biofilmaktivit&auml;t (Abb. 2). Postoperativ wird die Antibiose ca. zwei Wochen i.v. verabreicht und dann oralisiert. Intraven&ouml;se und orale antibiotische Therapien sind in Abbildung 3 zusammengefasst.</p> <p><img src="/custom/img/files/files_datafiles_data_Zeitungen_2016_Jatros_Ortho_1606_Weblinks_s49.jpg" alt="Abb. 3" width="1130" height="2894" /></p> <p>Beim mehrzeitigen Wechsel dient die Antibiose nach dem ersten D&eacute;bridement grunds&auml;tzlich der weiteren Keimlastreduktion (Osteomyelitistherapie). Im Intervall ist zu beachten, dass zwischen Prothesenausbau/D&eacute;bridement und der Prothesenreimplantation die antibiotische Therapie nicht unterbrochen wird. Eine solche &bdquo;drug holiday period&ldquo; ist obsolet, nachdem nachgewiesen werden konnte, dass die Gelenkpunktion vor der Prothesenre&shy;implantation eine Infektpersistenz weder ausschlie&szlig;en noch best&auml;tigen kann. <br />Nach einem weiteren D&eacute;bridement und der Prothesenreimplantation wird die resistenzgerechte Antibiose wieder zwei Wochen i.v., dann per os weitergef&uuml;hrt.</p> <p>Da man davon ausgehen muss, dass durch die vorangegangenen Eingriffe und antibiotischen Therapien nur eine Keimreduktion, jedoch keine Keimfreiheit erreicht werden konnte, ist nun entscheidend, dass ein biofilmaktives Antibiotikum zur Verf&uuml;gung steht, um die neue Prothese vor der Besiedelung zu sch&uuml;tzen. Das in der Therapie von PPI so wichtige Rifampicin darf also nicht im Intervall und nicht bei sezernierenden Wunden oder bei liegenden Drainagen angewendet werden, um Resistenzentwicklungen zu verhindern. <br />Rifampicin kann mit oral gut bioverf&uuml;gbaren Antibiotika resistenzgerecht kombiniert werden (z.B. Levofloxacin, Cotrimoxazol); bakteriostatische Antibiotika wie Clindamycin oder Linezolid zeigten in Kombination mit Rifampicin keine guten Ergebnisse, sodass diese Kombination nicht empfohlen werden kann. Dar&uuml;ber hinaus muss aufgrund der Cytochrom-P450-Induktion durch Rifampicin mit einem schnelleren Abbau unterschiedlicher anderer Medikamente gerechnet werden, u.a. Antihypertensiva (cave: hypertensive Krise), Opiate (cave: Aufhebung der analgetischen Wirkung), Antiepileptika (cave: epileptischer Anfall), orale Antikonzeptiva (cave: Konzeptionsschutz), antiretrovirale Medikamente (cave: Aufhebung der Anti-HIV-Wirkung), Immunsuppressiva (cave: Transplantatabsto&szlig;ungsreaktion) und Antikoagulanzien. Diese Medikamente m&uuml;ssen w&auml;hrend der Rifampicingabe entsprechend monitiert werden. Nach dem Absetzen der Rifampicintherapie muss eine Neueinstellung stattfinden. Bei Patienten &auml;lter als 75 Jahre oder mit einem Gewicht unter 50kg soll die Dosis auf 2x 300mg reduziert werden.</p> <h2>Antibiotikanebenwirkungen</h2> <p>Alle Substanzklassen k&ouml;nnen ein Hautexanthem induzieren. Es sollte aber auch bei medikamenteninduziertem Fieber, Leukopenie, toxischer Hepatitis und interstitieller Pneumonitis und Nephritis an eine Antibiotikanebenwirkung gedacht werden. Weitere h&auml;ufige Nebenwirkungen der antibiotischen Therapie sind in Tabelle 3 aufgelistet.<br />Bei Antibiotikanebenwirkungen stehen folgende Ma&szlig;nahmen zur Verf&uuml;gung:</p> <ul> <li>alle Antibiotika f&uuml;r 2&ndash;3 Tage pausieren</li> <li>Dosis auf 2&times; 300mg reduzieren</li> <li>Antiemetikum 30&ndash;60min vor der Einnahme verabreichen (z.B. Ondansetron 4mg p.o.)</li> <li>galenische Form &auml;ndern (z.B. Rifampicin als orale Suspension)</li> <li>Ausweichen auf Rifabutin (anderes Rifamycin-Derivat)</li> </ul> <p><img src="/custom/img/files/files_datafiles_data_Zeitungen_2016_Jatros_Ortho_1606_Weblinks_s52.jpg" alt="Tab. 3" width="2150" height="1417" /></p> <h2>Suppressionstherapie</h2> <p>Wenn aufgrund des Allgemeinzustandes des Patienten mehrfache chirurgische Interventionen nicht m&ouml;glich sind und somit auch keine Heilung angestrebt werden kann, besteht die M&ouml;glichkeit der Suppressionstherapie. Hierbei werden gut vertr&auml;gliche, oral verf&uuml;gbare Antibiotika (z.B. Cotrimoxazol, Doxycyclin oder Clindamycin) Resistogramm-adaptiert &uuml;ber Monate bis Jahre verabreicht. Es muss jedoch nach Absetzen der Therapie mit einem Wiederauftreten der Infektion gerechnet werden. Als Ultima Ratio besteht die M&ouml;glichkeit, eine dauerhafte Fistel anzulegen, welche dann aber aufgrund wahrscheinlich rascher Resistenzentwicklung nicht mit einer antibiotischen Therapie kombiniert werden sollte.</p> <h2>Rezidive und Versagensanalyse</h2> <p>Die Rezidivrate nach PPI-Therapie wird in der Literatur derzeit mit zwischen 5 und 20 % angegeben, wobei sowohl die Patientenkollektive als auch die Keimspektren und die Therapien sehr unterschiedlich sind, was eine Interpretation der Ergebnisse &auml;u&szlig;erst schwierig macht. Entscheidend ist in jedem Fall eine individuelle Versagensanalyse. H&auml;ufige Ursachen f&uuml;r persistierende Infektionen sind falsche chirurgische Strategien, unzureichende D&eacute;bridements (Abb. 4), ineffiziente antibiotische Therapien und nicht erkannte Infekt-Foci beim Patienten abseits der Prothese (infizierte Schrittmacher, Endokarditiden, chronische Harnwegsinfekte etc.). Doch auch abgesehen davon kann in Einzelf&auml;llen die Ausheilung der PPI nicht gelingen. In diesen F&auml;llen muss auf die Suppressionstherapie zur&uuml;ckgegriffen werden, wobei f&uuml;r diese Patienten eine regelm&auml;&szlig;ige chirurgische und vor allem internistisch-infektiologische Nachsorge zu gew&auml;hrleisten ist.</p> <p><img src="/custom/img/files/files_datafiles_data_Zeitungen_2016_Jatros_Ortho_1606_Weblinks_s50.jpg" alt="Abb. 4" width="2149" height="1041" /></p> <p><em>Die Empfehlungen basieren auf pr&auml;klinischen und klinischen Studien zu PPI und werden regelm&auml;&szlig;ig aktualisiert. (Webseite:<a href="http:/www.pro-implant-foundation.org" target="_blank"> www.pro-implant-foundation.org</a>)</em></p></p>
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