Jahrestagung der European Society for Medical Oncology (ESMO) 7.–11. Oktober 2016, Kopenhagen

Wichtige Erkenntnisse vom ESMO 2016

Jatros

17.11.2016

Die Jahrestagung der European Society for Medical Oncology ist einer der wichtigsten Kongresse für die europäischen Onkologen. Neben interessanten Fortbildungsveranstaltungen zeichnete sich der diesjährige ESMO durch drei Presidential Sessions aus, da die vielen besonders wichtigen Studien in nur einer Plenarsitzung nicht genügend Raum gefunden hätten. Zudem gab es wichtige Neuigkeiten in den Proffered Paper Sessions. Im Folgenden eine viel zu kleine Auswahl an Studien, die in Kopenhagen präsentiert wurden. <hr /> <img src="/custom/img/files/files_data_Zeitungen_2016_Jatros_Onko_1605_Weblinks_seite8.jpg" alt="" width="" height="" /> Die Erstlinientherapie mit Sunitinib ist ein Standard beim metastasierten Nierenzellkarzinom (mRCC). Resistenzen gegen den VEGFR-Tyrosinkinaseinhibitor (TKI) gehen u.a. mit einem Anstieg der MET- und AXL-Expression einher. Cabozantinib ist ein TKI, der sowohl VEGFR als auch MET und AXL inhibiert. In der CABOSUN-Studie wurden daher head-to-head Cabozantinib (60mg qd q6w) und Sunitinib (50mg qd, d1–28, q6w) bei 157 therapienaiven RCC-Patienten mit schlechter oder mittlerer Prognose verglichen.1 Der primäre Endpunkt war das progressionsfreie Überleben (PFS) laut Prüfärzten. Die Patienten waren im Median 63–64 Jahre alt, mit einem ECOG PS von mehrheitlich 0–1. 81 % der Patienten gehörten der intermediären Risikogruppe laut IMDC-Kriterien an, drei Viertel der Patienten waren nephrektomiert und zwei Drittel wiesen Knochenmetastasen auf. Das mediane PFS betrug 8,2 Monate unter Cabozantinib versus 5,6 Monate unter Sunitinib (HR: 0,69; p=0,012) (Abb. 1). Laut Subgruppenanalyse profitierten alle Patientengruppen besser von der Cabozantinib-Therapie, insbesondere auch die Patienten mit Knochenmetastasierung (HR: 0,51). Ein Ansprechen wurde bei 46 % versus 18 % der Patienten gesehen, eine stabile Erkrankung bei zusätzlich 26 % bzw. 28 % . Eine Schrumpfung des Tumors wurde bei 87,3 % versus 43,6 % der Patienten beider Studienarme beobachtet. Mit einer medianen Nachbeobachtungszeit von 22,8 Monaten waren 37 Patienten im Cabozantinib- und 41 Patienten im Sunitinib-Arm verstorben. Das mediane Gesamtüberleben (OS) betrug in dieser frühen Auswertung 30,3 versus 21,8 Monate (HR: 0,80; 95 % CI: 0,50–1,26). Patienten im Cabozantinib-Arm erhielten im Median 5 Zyklen der Studienmedikation, Patienten im Sunitinib-Arm erhielten 2 Zyklen. Eine Dosisreduzierung wurde bei 46 % der Patienten unter Cabozantinib und 38 % unter Sunitinib durchgeführt. Aufgrund von Nebenwirkungen brachen 20 % bzw. 21 % der Patienten die Therapie ab. Nebenwirkungen der Grade 3–5 traten vergleichbar häufig in beiden Studienarmen auf. <img src="/custom/img/files/files_data_Zeitungen_2016_Jatros_Onko_1605_Weblinks_seite9.jpg" alt="" width="" height="" /> <h2>Kombinationspartner für die endokrine Therapie postmenopausaler Brustkrebspatientinnen</h2> Ribociclib ist ein oraler, bioverfügbarer, selektiver CDK4/6-Inhibitor, welcher die Resistenzentwicklung des Tumors gegenüber einer endokrinen Therapie hemmt. In der doppelblinden, placebokontrollierten Phase-III-Studie MONALEESA-2 wurde Ribociclib in Kombination mit Letrozol versus Placebo plus Letrozol untersucht. Eingeschlossen waren 668 postmenopausale Patientinnen mit Hormonrezeptor-positivem (HR+), HER2-negativem (HER2–) Mammakarzinom. Beim ESMO wurde die erste Zwischenanalyse der Studie vorgestellt.2 Mit einer Nachbeobachtungszeit von 15,3 Monaten war die präspezifizierte Grenze für die erste Zwischenanalyse erreicht. Es zeigte sich bereits in dieser ersten Analyse eine statistische Überlegenheit des Ribociclib-haltigen Arms mit einer Hazard-Ratio von 0,556 (p <0,0001) bezüglich des primären Studienendpunkts, des PFS. Die Kombination war in allen untersuchten Subgruppen effektiver als Letrozol alleine. Das Ansprechen betrug 41 % versus 28 % , die Tumorkontrollrate 80 % versus 72 % (p=0,02). An häufigeren hämatologischen Nebenwirkungen traten im experimentellen Arm bei der Hälfte der Patientinnen Neutropenien Grad 3 und bei 9,6 % Grad 4 auf sowie Leukopenien Grad 3 bei 20 % und Grad 4 bei 1,2 % der Patientinnen. Nicht hämatologische Nebenwirkungen Grad 3/4 waren selten. Die Nebenwirkungen waren insgesamt handhabbar und reversibel. Die einarmige Phase-II-Studie BOLERO-4 untersuchte die Sequenz von Everolimus plus Letrozol gefolgt von Everolimus plus Exemestan nach Tumorprogress.3 Eingeschlossen waren postmenopausale Patientinnen mit einem HR+, HER2– lokal fortgeschrittenen oder metastasierten Mammakarzinom. Das mediane PFS1 war nach einer medianen Nachbeobachtungszeit von 17,5 Monaten noch nicht erreicht. 83,6 % der Patientinnen waren nach 6 Monaten ohne Progress, 71,4 % nach 12 Monaten und 59,5 % nach 18 Monaten. Ein Ansprechen wurde bei 42,6 % der ITT-Population und bei 51,8 % der Patientinnen mit messbarer Erkrankung gesehen. Die Krankheitskontrollrate betrug 74,3 % bzw. 75,9 % . Die Rekrutierung der Studie ist abgeschlossen und die Vervollständigung der Studiendaten wird für Ende dieses Jahres erwartet. <h2>PARP-Inhibitor wirkt beim platinsensitiven Ovarialkarzinom unabhängig von BRCA-Mutation</h2> PARP-Inhibitoren blockieren den DNA-Reparatur-Signalweg in HRD(&bdquo;homologous recombination repair deficient“)-Zellen. Da Platinsensitivität beim Ovarialkarzinom mit HRD korreliert, untersuchte die placebokontrollierte NOVA-Studie die Erhaltungstherapie mit dem selektiven PARP1/2-Inhibitor Niraparib bei rezidivierten platinsensitiven Patientinnen, die auf 4–6 Zyklen platinbasierte Therapie ansprachen. Eingeschlossen waren sowohl Patientinnen mit (n=203) als auch solche ohne BRCA-Mutation (n=305), die jeweils 2:1-randomisiert täglich 300mg Niraparib oder Placebo bis zum Tumorprogress erhielten. Der primäre Endpunkt war das PFS. Etwa die Hälfte der Studienteilnehmerinnen hatte auf die letzte platinhaltige Therapie ein komplettes, die andere Hälfte ein partielles Ansprechen gezeigt. Ungefähr ein Viertel der Patientinnen hatte Bevacizumab erhalten. Im Ergebnis wurde das PFS bei Patientinnen mit BRCA-Mutation von 5,5 auf 21,0 Monate verlängert (HR: 0,27; p <0,0001) (Abb. 2). Nach 12 Monaten waren 62 % der Patientinnen unter Niraparib und 16 % im Placeboarm ohne Progress, nach 18 Monaten 50 % versus 16 % . Patientinnen, die keine BRCA-Mutation aufwiesen, lebten 9,3 versus 3,9 Monate progressionsfrei, und die 12- bzw. 18-Monats-PFS-Raten betrugen 41 % bzw. 30 % unter Niraparib sowie 14 % bzw. 12 % im Placeboarm.4 Alle daraufhin untersuchten Subgruppen profitierten von Niraparib. Eine exploratorische Analyse bezüglich des HRD-Status zeigte eine PFS-Risikoreduktion von 73 % für HRD-positive BRCA-mutierte Patientinnen, von 62 % für HRD-positive BRCA-Wildtyp-Patientinnen und von 42 % für HRD-negative Patientinnen. An therapiebezogenen Nebenwirkungen Grad 3/4 wurden am häufigsten Thrombozytopenie (33,8 % ), Anämie (25,3 % ), Neutropenie (19,6 % ), Fatigue (8,2 % ) und Bluthochdruck (8,2 % ) beobachtet. Eine MDS oder AML trat bei 5 der 367 mit Niraparib behandelten Patientinnen (1,4 % ) und 2 der 179 Patientinnen im Placeboarm (1,1 % ) auf. Es wurde kein Grad-5-Ereignis berichtet. Die Lebensqualität wurde laut PRO (&bdquo;patient-reported outcome“) nicht von der Therapie beeinflusst. Mit diesen Ergebnissen empfehlen die Autoren eine Niraparib-Erhaltungstherapie entsprechend der gesamten Studienpopulation. <img src="/custom/img/files/files_data_Zeitungen_2016_Jatros_Onko_1605_Weblinks_seite10.jpg" alt="" width="" height="" /> <h2>NSCLC-Behandlung gemäß molekularbiologischen Targets</h2> Die internationale Phase-II-Studie ASCEND-3 untersuchte den ALK-Inhibitor Ceritinib bei Patienten mit ALK-positivem nicht kleinzelligem Bronchialkarzinom (ALK+ NSCLC), die mit bis zu drei vorangegangenen Chemotherapien und nicht ALK-Inhibitor-haltigen Therapien behandelt worden waren. In Kopenhagen wurden Langzeitdaten mit einer Nachbeobachtungszeit von mehr als zwei Jahren präsentiert.5 In die einarmige &bdquo;Open-label“-Studie waren 124 Patienten eingeschlossen, von denen 49 asymptomatische oder neurologisch stabile Hirnmetastasen aufwiesen. Der primäre Studienendpunkt war ein Ansprechen laut Prüfärzten bei mehr als 42,9 % der Patienten. Zum Data-Cut-off am 15. November 2015 betrug die mediane Dauer der Nachbeobachtungszeit 25,9 Monate. 48,4 % der Patienten waren noch unter Therapie, 29,0 % hatten die Therapie aufgrund von Tumorprogress und 8,9 % aufgrund von Nebenwirkungen abgebrochen. 8,1 % der Patienten waren verstorben. Ein Ansprechen wurde bei 67,7 % der Patienten gesehen, wobei es sich hauptsächlich um partielle Remissionen handelte. Eine stabile Erkrankung erreichten zudem 21,8 % der Patienten. Die Dauer des Ansprechens betrug median 22,1 Monate, das mediane PFS 16,6 Monate. Nach 18 Monaten waren noch 49,1 % der Patienten ohne Progress. Eine Tumorschrumpfung gleich welchen Volumens wurde bei 94,7 % der Patienten beobachtet. Das OS hatte zur Zeit der Auswertung den Median noch nicht erreicht. Die 2-Jahres-OS-Rate betrug 67,5 % . Patienten mit Hirnmetastasierung sprachen zu 57,1 % auf die ALK-Inhibitor-Therapie an und bei 61,5 % wurde ein intrakraniales Ansprechen gesehen. Die Nebenwirkungen waren konsistent mit den bereits bekannten Daten für Ceritinib. Die Phase-III-Studie ASCEND-4 untersucht nun die Monotherapie mit Ceritinib versus Cisplatin/Pemetrexed bei unbehandelten Patienten mit ALK+ NSCLC. Für die Erstlinientherapie des NSCLC Stadium 4 konnte in der KEYNOTE-010-Studie gezeigt werden, dass Patienten mit PD-L1-Expression zu ≥50 % einen Überlebensvorteil von einer Therapie mit Pembrolizumab haben.6 Laut Einschlusskriterien waren die Patienten vom EGFR- und ALK-Wildtyp, wiesen keine unbehandelten Hirnmetastasen auf und hatten keine behandlungsbedürftige aktive Autoimmunerkrankung. Als Kontrolltherapie wurde eine platinhaltige Chemotherapiedoublette nach Wahl des Prüfarztes gewählt. 305 Patienten wurden in die Studie eingeschlossen und 1:1 randomisiert über 2 Jahre mit Pembrolizumab (200mg i.v., q3w) oder für 4–6 Zyklen mit einer Chemotherapie und gegebenenfalls einer Erhaltungstherapie behandelt. Ein Cross-over in den Pembrolizumab-Arm war bei bestätigtem Tumorprogress erlaubt. Zur Zeit der Auswertung betrug die mediane Nachbeobachtungszeit 11,2 Monate. Das PFS, primärer Studienendpunkt, war mit einem Median von 10,3 versus 6,0 Monate signifikant unterschiedlich (HR: 0,50; p <0,001). Nach 12 Monaten lebten noch 48 % versus 15 % der Patienten ohne Progress. Trotz des erlaubten Cross-overs übertrug sich der PFS-Vorteil in eine signifikante Verlängerung des OS: Der Median war zur Zeit der Auswertung in beiden Studienarmen noch nicht erreicht, die Kaplan-Meier-Kurven separierten aber frühzeitig und zeigten eine Hazard-Ratio von 0,60 mit einem p-Wert von 0,005 zugunsten der Pembrolizumab-Therapie (Abb. 3). Die 6-Monats-OS-Rate betrug 80 % versus 72 % und die 12-Monats-OS-Rate 70 % versus 54 % . Ein Ansprechen wurde bei 45 % versus 28 % der Patienten gesehen. Die Studie wurde auf Empfehlung der regulatorischen Behörden gestoppt, da in dieser frühen Zwischenanalyse bereits die Überlegenheit von Pembrolizumab beobachtet wurde. Therapiebezogene Nebenwirkungen waren unter Pembrolizumab verglichen mit den Chemotherapieregimen seltener. <img src="/custom/img/files/files_data_Zeitungen_2016_Jatros_Onko_1605_Weblinks_seite12.jpg" alt="" width="" height="" /> <h2>Stabile Lebensqualität unter Immuntherapie bei Kopf-Hals-Tumoren</h2> Für Kopf-Hals-Tumoren im rezidivierten oder metastasierten Stadium bestehen wenig Therapieoptionen. Die Therapie mit dem PD1-Inhibitor Nivolumab führte in der CheckMate-141-Studie zu einer signifikanten Verlängerung des Gesamtüberlebens auf 7,5 Monate, verglichen mit 5,1 Monaten unter Standardtherapie (HR: 0,70; p=0,01). 361 Patienten wurden in die 2:1-randomisierte, offene Phase-III-Studie eingeschlossen. Beim ESMO wurden nun die Lebensqualitätsdaten, die mithilfe des EORTC-QLQ-C30-Fragebogens erhoben worden waren, präsentiert.7 In den funktionellen Bereichen zeigten Patienten unter Nivolumab eine stabile Lebensqualität, gemessen nach 9 und 15 Wochen, während Patienten unter einer Standardtherapie eine statistisch signifikante und klinisch relevante Verschlechterung bei physischen, alltäglichen und sozialen Funktionen berichteten. Die Unterschiede in den funktionalen Bereichen zwischen Nivolumab und den Standardtherapien war numerisch größer bei einer PD-L1-Expression ≥1 % verglichen mit einer PD-L1-Expression <1 % . Die Symptomlast war unter Nivolumab-Therapie ebenfalls stabil, verschlechterte sich aber statistisch signifikant und klinisch relevant im Kontrollarm. Die Zeit bis zur Verschlechterung der Lebensqualität betrug im Median 7,7 Monate unter Nivolumab versus 3,0 Monate unter Therapie nach Wahl des Arztes. Es verdoppelte sich auch die Zeit bis zur Verschlechterung der meisten funktionellen Bereiche, wie physische, alltägliche, kognitive und soziale Funktionen. In Bezug auf die Zeit bis zur Verschlechterung spezifischer Symptome wurden signifikante Unterschiede für Fatigue, Dyspnoe und Insomnie mit einem Therapievorteil unter Nivolumab gesehen. Die Ergebnisse wurden mit dem EORTC QLQ-H&N35- und dem EQ-5D VAS bestätigt. <a class="literatur" data-toggle="collapse" href="#collapseLiteratur" aria-expanded="false" aria-controls="collapseLiteratur" >Literatur</a> <div class="collapse" id="collapseLiteratur"> 1 Chouieri TK et al: CABOzantinib versus SUNitinib (CABOSUN) as initial targeted therapy for patients with metastatic renal cell carcinoma (mRCC) of poor and intermediate risk groups. ESMO 2016, Presidential Symposium 3, Abstr. #LBA30 2 Hortobagyi GN et al: First-line ribociclib + letrozole for postmenopausal women with hormone receptor-positive (HR+), HER2-negative (HER2-), advanced breast cancer (ABC). ESMO 2016, Presidential Symposium 1, Abstr. #LBA1 3 Royce M et al: BOLERO-4: Phase 2 trial of first-line everolimus plus letrozole in estrogen receptor-positve (ER+), human epidermal growth factor receptor 2-negative (HER2-) advanced breast cancer. ESMO 2016, Proffered Paper Session, Abstr. #222O 4 Mirza MR et al: ENGOT-OV16/NOVA trial – niraparib maintenance therapy in patients with recurrent ovarian cancer. ESMO 2016, Presidential Symposium 1, #LBA3 5 Felip E et al: Phase II study of ceritinib in previously treated ALKi-naive patients with ALK+ NSCLC: whole-body efficacy in all patients and in patients with baseline brain metastases. ESMO 2016, Proffered Paper Session, Abstr. #1208O 6 Reck M et al: KEYNOTE-024: Pembrolizumab vs platinum-based chemotherapy as first-line therapy for advanced NSCLC with a PD-L1 TPS ≥50 % . ESMO 2016, Presidential Symposium 2, Abstr. #LBA8 7 Harrington K et al: Patient-reported outcomes (PROs) in recurrent or metastatic (R/M) squamous cell carcinoma of the head and neck (SCCHN) treated wth nivolumab or investigator´s choice: CheckMate 141. ESMO 2016, Presidential Symposium 2, Abstr. #LBA4 </div>

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