Fachthema

ERS 2016

Die Zukunft hat schon begonnen

Jatros, 08.12.2016

Autor:
OA Dr. Natascha Tröster, MSc
Klinische Abteilung für Lungenkrankheiten, Univ.-Klinik für Innere Medizin, Graz
E-Mail: natascha.troester@klinikum-graz.at

Pneumologie

Eine Fülle interessanter Ansätze auf molekularer und technischer Ebene lässt auf neue Wege in Diagnostik und Therapie hoffen. Hypoxie, Rezeptor(dys)regulationen und mitochondriale Prozesse als gemeinsame Basis geben translationale Einblicke in die Pathophysiologie einer Vielzahl von Erkrankungen.

Key Points

  • Antagonisten für TRP-P2X3-Ionenkanäle eröffnen eine Therapieoption bei Husten.
  • Vielen Lungenerkrankungen liegt eine mitochondriale Dysfunktion zugrunde.
  • Chronisch intermittierende Hypoxie führt zu vermehrter Sympathikusaktivierung durch veränderte Gentranskription im Bereich der Nebennierenrinde.

Nervale Prozesse bei Atemwegserkrankungen

Interessante Parallelen wurden zwischen den nervalen Grundlagen der Schmerzwahrnehmung zu jenen des Hustens gezogen. Der P2X3-Rezeptor, ein Ionenkanal (Teil einer großen Familie von ATP-abhängigen Kanälen), der durch freies ATP aktiviert wird, ist mitverantwortlich für die Nozizeption und ist Teil der TRPV-ATP-P2X3-Achse. Die Funktion dieses Rezeptors geht aber über die Nozizeption hinaus, er spielt auch eine Rolle in der Wahrnehmung des Harnblasenvolumens, in der Plättchenaggregation, Makrophagenaktivierung, Apoptose und neuronal-glialen Interaktionen. Die Interaktion mit dem TRPV-Kationenkanal (TRP = „transient receptor potential channel“, V = „vanilloid“ = Subfamilie der TRP), der am Osmosensor-Pathway beteiligt ist, lässt Zusammenhänge auch mit der Entstehung des Hustenreizes vermuten. Exogene wie auch endogene Stimuli beeinflussen diesen Ionenkanal (insbesondere TRPV1 und 4), der seinerseits dann mit P2X3 interagiert und Hus­ten auslöst. Zugrunde liegt dieser Aktivierung die Freisetzung von ATP, welches über Makrophagen, Mastzellen und Fibroblasten die Glia beeinflusst und diese Kaskade in Gang setzt. Die Achse TRPV4-ATP scheint einen globalen Mechanismus für chronische Lungenerkrankungen darzustellen, über die Aktivierung von P2X7 kommen Mechanismen der Inflammation in Gang, die möglicherweise eine Rolle in der Entstehung der COPD spielen, P2X4 ist über Mastzellaktivierung anscheinend an Asthma bronchiale beteiligt. Die Erkenntnisse aus diesen Zusammenhängen eröffnen eine Therapiemöglichkeit für chronischen Husten mittels Antagonisten, die an diesen Kanälen blockieren.

Mitochondrien

Die Rolle von Mitochondrien in der Pathophysiologie und bei verschiedenen Phänotypen, die mit einer Reihe von Lungenerkrankungen assoziiert sind, gelangt zunehmend ins Bewusstsein. Obwohl am besten bekannt für ihre Funktion in der Energieproduktion sind sie zudem essenziell für die Regulation von Zellprozessen inklusive Zelltod und Inflammation. Mitochondriale Dysfunktion liegt den pathologischen Mechanismen einer Reihe von Lungenerkrankungen zugrunde, inklusive COPD, Asthma und Lungenkrebs. Veränderungen im mitochondrialen Genom, Proteom und Metabolom stellen nicht nur unabhängige pathologische Prozesse dar, sondern wirken auch synergistisch mit Mechanismen, die für Lungenerkrankungen prädisponieren, diese in Gang bringen bzw. verschlechtern. Wesentliche Vorgänge im Lebenszyklus von Mitochondrien sind Fusion (hervorgerufen durch erhöhten Energiebedarf) und Fission (Teilung des Mitochondriums) und anschließend Mitophagie des beschädigten und abgespaltenen Teiles. Dieser Mechanismus wird unter anderem reguliert von PINK1 und Parkin. Fusion und Fission sind assoziiert mit der Entstehung neuer Mitochondrien und ermöglichen der Zelle, einen gesunden Pool an Mitochondrien aufrechtzuerhalten. Eine Störung dieses Gleichgewichts führt zu einer Anhäufung funktionsuntüchtiger Mitochondrien, die Signale an den Zellkern senden, die wiederum zu Telomerdysfunktion und Zelltod führen. Bei der COPD findet man einen Anstieg von TPP1 („telomerase-shelterin complex“), was ein Zeichen für Mitochondrienschaden ist, sowie eine Reduktion von Parkin (mitverantwortlich für die Mitophagie). Mitochondrien setzen eine Reihe von „Second messenger“-Molekülen frei, die auch als sogenannte DAMPs („damage-associated molecular patterns“) agieren können und normalerweise zur Abräumung beschädigter Mitochondrien führen, aber auch Inflammationskaskaden in Gang setzen. Dazu gehören beispielsweise mROS, NFPs, Cardiolipin, TFAM, mtDNA, die ihrerseits mit Sepsis/SIRS, Trauma, COPD, IPF, Asthma, Lungenkrebs und pulmonaler Hypertonie assoziiert sind, teilweise über die Aktivierung des NLRP3-Inflammosoms. Erhöhte Konzentration von mtDNA ist auch mit erhöhter ICU-Mortalität assoziiert. Ein weiteres DAMP stellt das Irp2 dar, welches den Eisengehalt in den Mitochondrien der Lunge erhöht, was Inflammation begünstigt.
Dies wird durch Zigarettenrauch induziert und erhöht die Suszeptibilität für die Entwicklung einer COPD bzw. die Störung der mukoziliären Clearance. Entsprechend kann mit einem Mitochondrien-Fe-Chelator (Deferipron) die Inflammation reduziert werden. Auch an der Seneszenz, einem Zustand von gealterten/dysfunktionalen Zellen, in dem diese nicht mehr stoffwechselaktiv sind, scheinen Mitochondrien, wenn sie DAMPs freisetzen, beteiligt zu sein. Grundsätzlich dient die Seneszenz der Tumorsuppression und soll das Abräumen und Ersetzen dysfunktionaler Zellen unterstützen. Wenn dies aber nicht adäquat funktioniert (z.B. durch Altern des Organismus), akkumulieren beschädigte Proteine und aberrante Zellen und setzen die Inflammationskaskade in Gang. Auf ähnlichem Weg führen aberrante Alveolarepithelzellen (AEC-II) bei IPF auch zum Honeycombing, hier findet sich auch eine Reduktion von PINK1. Die Telomerfunktion ist von diesen Mechanismen ebenfalls betroffen.

Hypoxie

Das Glomus caroticum ist der periphere Hauptsensor für den arteriellen O2-Gehalt und dessen Änderungen und vermittelt reflexhaft die kardiale, vaskuläre und respiratorische Antwort auf Hypoxie. Chronische, intermittierende Hypoxie führt zu einer verminderten Expression von anti­oxidativen Enzymen (Reduktion von HIF-2) und einer vermehrten Ausprägung oxidativer Enzyme (Aktivitätszunahme von HIF-1) und schließlich einer Zunahme von ROS. Diese gesteigerte Hypoxieantwort des Glomus caroticum hat vermehrten neuronalen Input Richtung Nebennierenrinde und Medulla mit einer Dysbalance von pro- und antioxidativen Enzymgenen zur Folge, was letztlich zu vermehrter Sympathikusaktivierung und Katecholaminausschüttung mit Entwicklung einer arteriellen Hypertonie führt. Die molekulare Grundlage der Gendysbalance ist auf veränderte DNA-Methylierung zurückzuführen. Hypomethylierende Substanzen könnten daher in Zukunft eine Therapieoption darstellen.

Literatur: