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Kardiovaskuläre Outcomes bei Diabetes optimieren
<p class="article-intro">In einer Session zur Reduktion des Residualrisikos bei Diabetes wurde von den renommierten Vortragenden die Rolle des Cholesterins in den Fokus genommen. Zunächst wurde die Frage beantwortet, ob das sogenannte Restcholesterin ein Therapieziel sein sollte. Danach gingen die Vortragenden auf die Rolle der PCSK9-Inhibitoren sowie auf das HDL-Cholesterin hinsichtlich einer Insulinresistenz ein. Die spannenden Vorträge hätten sich jedoch durchaus mehr Zuspruch durch die Zuhörer verdient.</p>
<p class="article-content"><div id="keypoints"> <h2>Key Points</h2> <ul> <li>Das Restcholesterin (Gesamtcho­lesterin – LDL-C – HDL-C) bei Dia­betikern ist oft erhöht. Erhöhte Restcholesterinwerte gehen mit einem erhöhten kardiovaskulären Risiko einher. Der Zusammenhang zwischen hohem Restcholesterin und erhöhtem kardiovaskulärem Risiko ist kausal.</li> <li>Eine Reduktion des Restcholesterins ist ein lohnendes Therapieziel bei Diabetikern.</li> <li>PCSK9-Inhibitoren reduzieren LDL- C-Werte und können so sowohl die Gesamtmortalität als auch das Risiko eines Myokardinfarkts deutlich senken.</li> <li>Es gibt spannende Forschungen, die es ermöglichen sollen, PCSK9- Inhibitoren seltener injizieren zu müssen. Auch an einem Anti-PCSK9-Vakzin wird geforscht.</li> </ul> </div> <h2>Cholesterin: Es geht um den ganzen Rest</h2> <p>Anne Tybjærg-Hansen von der medizinischen Universität Kopenhagen stellte in ihrem Vortrag die Frage, ob das sogenannte Restcholesterin bei Diabetikern nicht ebenso ein Therapieziel sein sollte, wie es das LDL-Cholesterin (LDL-C) bereits ist. Die Definition des Restcholesterins ist, wie Tybjærg-Hansen darstellte: Restcholesterin = Gesamtcholesterin – LDL-Cholesterin – HDL-Cholesterin. Derzeit gibt es keine automatisierten Tests, mit dessen dieses direkt im Labor gemessen werden kann. Angesichts der simplen Formel kann das Restcholesterin jedoch einfach von jedem Arzt ausgerechnet werden. Um die Frage zu beantworten, ging Tybjærg-Hansen drei Fragen nach, die im Folgenden behandelt werden.</p> <p><strong>Restcholesterin bei Diabetikern</strong><br /> Ist das Restcholesterin bei Diabetikern überhaupt erhöht? Dazu gab sie eine einfache Antwort – ja! Untersuchungen, die von Tybjærg-Hansen präsentiert wurden, zeigen, dass sowohl die Triglyzeridwerte als auch das Restcholesterin bei Diabetikern im Vergleich zur Normalbevölkerung erhöht sind. Festgestellt wurde, dass Lipoproteine, die die Ursache dafür sind, reich an Triglyzeriden sind, aber auch einen hohen Anteil an Restcholesterin enthalten. Steigen die Triglyzeridwerte, steigen auch die Werte des Restcholesterins.</p> <p><strong>Restcholesterin und kardiovaskuläres Risiko</strong><br /> Ist Restcholesterin assoziiert mit einem erhöhten kardiovaskulären Risiko? Tybjærg-Hansen<sup>1</sup> präsentierte dazu Daten der Copenhagen City Heart Study (CCHS), die im Großraum Kopenhagen durchgeführt wurde und bei 15.000 Teilnehmern ein Follow-up von 40 Jahren erzielte sowie bei 110.000 Teilnehmern ein Follow-up von 13 Jahren erreichte. 27 % hatten Normalwerte, 46 % wiesen erhöhte Werte auf und bei etwa 27 % waren die Werte meist aufgrund von multi- oder monogenetischen Faktoren deutlich bis stark erhöht.<sup>2</sup> Eine Auswertung zeigte, dass bei steigenden Triglyzeridwerten auch das Risiko für das Auftreten eines Myokardinfarkts deutlich stieg und auch die Gesamtmortalität nahm zu.<sup>3</sup> Varbo et al konnten 2015 zeigen, dass das Risiko eines Myokardinfarkts nicht nur bei erhöhten Triglyzeridwerten stieg, sondern dass dies auch bei steigendem Restcholesterin der Fall war (Abb. 1).<sup>4</sup> Interessanterweise nahm mit steigendem Restcholesterin auch die Gesamtmortalität zu, was bei erhöhtem LDL-C nicht der Fall war. Weitere Studien derselben Gruppe bestärkten diese Resultate. <img src="/custom/img/files/files_data_Zeitungen_2016_Jatros_Diabetes_1605_Weblinks_seite18_1.jpg" alt="" width="" height="" /></p> <p><strong>Kausalität</strong><br /> Ist der Zusammenhang zwischen erhöhten Restcholesterinwerten und erhöhtem kardiovaskulärem Risiko kausal? Mit hoher Sicherheit ja, wie Studien ergaben. Untersuchungen mit Menschen mit bestimmten Genvarianten zeigen, dass genetisch bedingt niedrige Triglyzeridspiegel auch mit einer Reduktion von ischämischen vaskulären Erkrankungen einhergehen. Fibratstudien zeigen denselben Effekt. Die Ursache dafür sieht Tybjærg-Hansen in einem durch die Partikel initiierten Inflammationsprozess, der durch Makrophagen aus­gelöst wird, die auf das Eindringen der Restcholesterinpartikel in die Intima reagieren.</p> <h2>PCSK9-Inhibition!</h2> <p>Alberico Catapano<sup>5</sup>, Mailand, derzeitiger Präsident der European Atherosclerosis Society (EAS) und Vorsitzender des Komitees, das die „EAS/ESC guidelines for the treatment of dyslipoproteinemias“ erstellte, ging auf aktuelle Fragestellungen zu PCSK9-Inhibitoren ein. <br />Mutationen, bei denen es zu einer verstärkten PCSK9-Produktion kommt, sind selten. Es konnte jedoch gezeigt werden, dass dann die LDL-C-Cholesterinspiegel gegenüber einer Kontrollgruppe ohne Mutation erhöht waren. Umgekehrt kommt es zu niedrigeren LDL-C-Cholesterinspiegeln bei Mutationen, die zu einem mehr oder weniger großen Funktionsverlust von PCSK9 führen.<sup>6</sup> Es zeigte sich, dass dieser Funktionsverlust in der Folge auch zu einer geringeren Prävalenz von kardiovaskulären Ereignissen führt. Ebenso konnte gezeigt werden, dass Menschen mit einem kompletten Funktionsverlust trotzdem gesund sind. Diese Menschen weisen LDL-C-Spiegel um 15mg/dl auf. Diese Erkenntnisse führten zur Entwicklung von Medikamenten zur PCSK9-Inhibition. <br />Derzeit sind drei solcher Inhibitoren entweder bereits zugelassen und schon auf dem Markt oder noch in Entwicklung. Dass das Prinzip gut funktioniert, zeigte Catapano unter anderem für Evolocumab (Repatha®), das im Rahmen des OSLER-Studienprogramms von Sabatine et al untersucht wurde (Abb. 2).<sup>7</sup> Dass dies auch zu einer Reduktion kardiovaskulärer Ereignisse führt, wurde in der gleichen Arbeit, aber auch in jener von Giugliano et al nachgewiesen (Abb. 3).<sup>8</sup> Eine Metaanalyse über 24 randomisierte klinische Studien mit insgesamt 10.159 Patienten zu PCSK9-Inhibitoren von Navarese et al gelangte zu dem Schluss, dass in den betrachteten Studien die Gesamtmortalität um 55 % und die Myokardinfarkte um 51 % gesenkt werden konnten.<sup>9</sup> <img src="/custom/img/files/files_data_Zeitungen_2016_Jatros_Diabetes_1605_Weblinks_seite18_2.jpg" alt="" width="" height="" /></p> <p><strong>Neue Entwicklungen</strong><br /> Da die Antikörper derzeit relativ häufig injiziert werden müssen, sind neue Ansätze spannend, wie Catapano präsentierte. Erste Phase-II-Daten zu ALN-PCSsc, an dem Alnylam Pharmaceuticals arbeitet und bei dem nur noch eine 2x jährliche subkutane Gabe notwendig sein soll, werden für Dezember 2016 erwartet. Eine Phase-I-Studie<sup>10</sup> unter österreichischer Beteiligung, die das Konzept eines Vakzins gegen PCSK9 prüft, läuft derzeit an der Medizinischen Universität Wien unter der Leitung von Markus Zeitlinger in Kollaboration mit der Firma Affiris. In dieser Studie erhalten die Probanden zunächst subkutan drei primäre Immunisierungen mit einem oder zwei Proproteinen und ein Jahr nach der letzten Gabe eine Boost-Dosis. Ziel ist, die Sicherheit zu evaluieren und herauszufinden, wie stark die beiden Vakzine das LDL-C senken können. Daten aus dieser Phase-I-Studie werden noch in diesem Jahr erwartet. <br />Spannend aus seiner Sicht werden künftig auch Langzeit- und Real-Life-Daten der aktuellen PCSK9-Inhibitoren sein sowie die Erforschung eventueller weiterer Effekte auf den Lipidmetabolismus.</p></p>
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<a class="literatur" data-toggle="collapse" href="#collapseLiteratur" aria-expanded="false" aria-controls="collapseLiteratur" >Literatur</a>
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<p><strong>1</strong> Tybjærg-Hansen A: Should remnant cholesterol be a target? EASD 2016; Oral Presentation S41.1 <strong>2</strong> Hegele RA et al for the European Atherosclerosis Society Consensus Panel: The polygenic nature of hypertriglyceridaemia: implications for definition, diagnosis, and management. Lancet Diabetes Endocrinol 2013; 2(8): 655-66 <strong>3</strong> Nordestgaard BG, Varbo A: Triglycerides and cardiovascular disease. Lancet 2014; 384: 626-35 <strong>4</strong> Varbo A et al: Extreme nonfasting remnant cholesterol vs extreme LDL cholesterol as contributors to cardiovascular disease and all-cause mortality in 90000 individuals from the general population. Clin Chem 2015; 61: 533-43 <strong>5</strong> Catapano A et al: Beyond statins: PCSK9 inhibition. EASD 2016; Oral Presentation 41.2 <strong>6</strong> Poirier S, Mayer G: The biology of PCSK9 from the endoplasmic reticulum to lysosomes: new and emerging therapeutics to control low-density lipoprotein cholesterol. Drug Des Devel Ther 2013; 7: 1135-48 <sup>7</sup> Sabatine MS et al for the OSLER Investigators: Efficacy and safety of evolocumab in reducing lipids and cardiovascular events. N Engl J Med 2015; 372: 1500-9 <strong>8</strong> Giugliano RP et al: Are PCSK9 inhibitors the next breakthrough in the cardiovascular field? JACC 2015; 24: 2638-51 <strong>9</strong> Navarese EP et al: Effects of proprotein convertase subtilisin/kexin type 9 antibodies in adults with hypercholesterolemia: a systematic review and meta-analysis. Ann Intern Med 2015; 163(1): 40-51 <strong>10</strong> <a href="https://clinicaltrials.gov/ct2/show/NCT02508896" target="_blank">https://clinicaltrials.gov/ct2/show/NCT02508896</a></p>
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