Fachthema

Deutsche Gesellschaft für Urologie: Forschungs- und Innovationspreis für Urologische Onkologie 2016

Blasenkarzinom: Einfluss tumorinfiltrierender Immunzellen auf die BCG-Therapie

Urologik, 14.12.2016

Autor:
OÄ Dr. Renate Pichler, FEBU
Universitätsklinik für Urologie, Medizinische Universität Innsbruck
E-Mail: renate.pichler@i-med.ac.at

Urologie & Andrologie | Onkologie

Die intravesikale BCG-Induktions- und -Erhaltungstherapie über zwei bis drei Jahre ist derzeit die adjuvante Standardtherapie beim nicht muskelinvasiven High-Risk-Urothelkarzinom der Blase laut der EORTC-Risikostratifikation (pT1-Karzinome, High-Grade-Tumoren, Carcinoma in situ (CIS) und multiple, rezidivierende, >3cm große pTa-G1/G2-Tumoren).1, 2

Key Points

  • Ungefähr 20–30% der Patienten sind „BCG-Versager“, die trotz konsekutiver radikaler Zystektomie durch die Zeitverzögerung ein schlechteres postoperatives onkologisches Outcome zeigen können.
  • Trotz der therapeutischen Einführung von BCG beim Blasenkarzinom von Morales et al im Jahre 19763 gibt es bis dato noch keine genauen und effizienten Biomarker.
  • Biomarker wären klinisch von großer Bedeutung, um die Patienten idealerweise bereits vor Beginn der BCG-Therapie zu selektieren und somit zu eruieren, wer am meisten von einer blasenerhaltenden Strategie mittels BCG-Therapie oder von einer sofortigen radikalen Zystektomie profitiert.
  • Verschiedene Immunzellsubpopulationen im Tumormikromilieu scheinen einen signifikanten Einfluss auf das Ansprechen auf BCG-Therapie beim Blasenkarzinom zu haben.
  • Weitere prospektive und multizentrische Studien sind notwendig, um diese ersten Ergebnisse zu prüfen und zu bestätigen.

Trotz hoher Ansprechraten zeigen ca. 20–30% aller Patienten einen „BCG failure“ bzw. einen BCG-refraktären Tumor. Obwohl die BCG-Therapie beim Blasenkarzinom bereits 1976 von Morales et al eingeführt worden ist,3 ist der genaue BCG-induzierte Anti-Tumor-Mechanismus noch nicht vollständig geklärt. Eine prädominante Th1-Immunaktivierung mit einer verbesserten Erkennung von Tumorzellen durch Effektor-T-Zellen in der Blasenwand scheint für das BCG-Ansprechen entscheidend zu sein.4 Bis dato gibt es noch keine eindeutigen klinischen Biomarker zur genauen Stratifizierung von Patienten, die am meisten von einer blasenerhaltenden Strategie mittels BCG-Immuntherapie oder von einer sofortigen radikalen Zystektomie profitieren würden.

Erster Hinweis: Immunzellen im Tumormikromilieu

Eine retrospektive Studie5 untersuchte bei insgesamt 40 Patienten (29 BCG-Responder, 11 BCG-Versager) mit einem primären nicht muskelinvasiven High-Risk-Blasentumor und konsekutiver BCG-Induktionstherapie das prätherapeutische Tumormikromilieu. Mittels Immunhistochemie wurden unterschiedliche tumorinfiltrierende Immunzellen (B-Lymphozyten, T-Lymphozyten, regulatorische T-Zellen und tumorassoziierte Makrophagen) in vier verschiedenen Tumorebenen (Lamina propria ohne Invasion, Invasionsfront, papilläres Tumorstroma und neoplastisches Urothel) quantifiziert. Wir konnten zeigen, dass in Abhängigkeit von der untersuchten Subpopulation die Immunzellen im Tumormikromilieu einen Einfluss auf das BCG-Ansprechen zeigten: Bei BCG-Versagern wurde eine signifikant höhere Zahl an regulatorischen T-Zellen (Tregs) und tumorassoziierten Makrophagen (TAMs) bestätigt, während die Anzahl an CD4+-T-Zellen geringer war im Vergleich mit den BCG-Respondern. Patienten mit Blasenkarzinom zeigten zudem eine intratumorale Th2-Dominanz, interessanterweise vor allem jene Patienten mit BCG-Ansprechen. Diesbezüglich wurde eine prospektive Folgestudie eingeleitet, um diese gezeigte Th2-Dominanz im Tumormikromilieu vor BCG-Therapie mit dem funktionellen Immunstatus (Th1 vs. Th2) während der BCG-Induktionstherapie zu vergleichen. Hierbei werden sowohl verschiedene Th1 (IL-2, IL-12, IFN-γ) und Th2 (IL-4, IL-10), Zytokine als auch Neopterin und der Tryptophanabbau im Serum bestimmt und zudem FACS-Analysen (FACS = „fluorescence-activated cell sorting“) von gesammelten peripheren Blutproben zu verschiedenen Zeitpunkten (vor, während und nach BCG-Induktion) durchgeführt.6

Literatur: