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„Chronic bladder pain“

Eine unterschätzte Krankheit

<p class="article-intro">Das „bladder pain syndrome“, auch „chronic bladder pain“ oder interstitielle Zystitis (IC) genannt, betrifft Frauen etwa fünfmal häufiger als Männer. Während die Symptome gut beschrieben sind, ist die Pathogenese bisher nicht geklärt. Daher ist auch eine kausale Therapie kaum möglich. Neben der rein symptomatischen Behandlung sind psychosoziale und psychologische Therapien ratsam.</p> <p class="article-content"><div id="keypoints"> <h2>Key Points</h2> <ul> <li>&bdquo;Bladder pain syndrome&ldquo; oder &bdquo;interstitial cystitis&ldquo; (BPS/IC) ist ein sehr komplexes, bisher noch nicht ausreichend erforschtes Krankheitsbild.</li> <li>Die Datenlage zur Therapie ist sehr d&uuml;nn, vor allem, weil es wenige randomisierte, kontrollierte Studien gibt.</li> <li>Es empfiehlt sich, einen stufenweisen Therapieplan zu erstellen und Behandlungen, die nicht wirken, wieder abzusetzen.</li> <li>Generell ist eine multidisziplin&auml;re Betreuung der Betroffenen sinnvoll.</li> <li>Die Patientinnen sollten am besten in spezialisierten Zentren behandelt werden.</li> </ul> </div> <p>Wie viele Patienten unter einem &bdquo;bladder pain syndrome&ldquo; (BPS) leiden, ist nicht bekannt. Die Angaben zur Pr&auml;valenz variieren je nach Definition zwischen 45 und 450 je 100.000 Personen. Vermutlich liegen die tats&auml;chlichen Zahlen jedoch h&ouml;her. Die aktuellste Definition des BPS stammt von der American Urological Association (AUA) und beschreibt es als &bdquo;unangenehme Empfindung (Schmerz, Druck, Unbehagen); sie wird von der Harnblase ausgehend wahrgenommen; sie geht mit Symptomen des unteren Harntraktes (LUTS) einher, die mehr als sechs Wochen andauern; sie wird nicht von Infektionen oder anderen identifizierbaren Ursachen ausgel&ouml;st&ldquo;.<sup>1</sup></p> <h2>Unklare Pathogenese</h2> <p>Die Pathogenese ist gr&ouml;&szlig;tenteils noch nicht erforscht. Anscheinend spielen Ver&auml;nderungen im Urothelium eine zentrale Rolle. Ob diese jedoch prim&auml;r, sekund&auml;r oder aber autoimmun bedingt sind, ist nicht gekl&auml;rt. Die derzeit g&auml;ngigste Theorie ist die des &bdquo;leaky urothelium&ldquo;. Sie geht von einem Defekt der Glykosaminoglykanschicht (GAG) des Urothels aus. Dieser f&uuml;hrt zu einer vermehrten Permeabilit&auml;t f&uuml;r toxische Substanzen, die transmurale Entz&uuml;ndungen und Gewebesch&auml;digungen ausl&ouml;sen. Als Folge werden verst&auml;rkt Mastzellen aktiviert und es kommt zu einer neurogenen Entz&uuml;ndung und letztlich zu einer zentralen wie peripheren Sensitivierung mit einer Hochregulation des Schmerzsystems.<sup>2</sup> Manche Experten gehen davon aus, dass diese Aktivierung des Schmerzsystems im Sinne einer zentralen Sensitivierung das Grundproblem und somit die prim&auml;re Ursache f&uuml;r fast alle chronischen Schmerzzust&auml;nde im kleinen Becken ist.</p> <h2>Was ist n&ouml;tig f&uuml;r die Diagnose?</h2> <p>Die Diagnose st&uuml;tzt sich auf die Symptomatik und eine Reihe von Ausschlussdiagnosen. Wichtig sind zun&auml;chst eine ausf&uuml;hrliche Anamnese und eine klinische Untersuchung einschlie&szlig;lich Ultraschall. Mit der Ultraschalluntersuchung sollen in erster Linie tumor&ouml;se Ver&auml;nderungen im kleinen Becken ausgeschlossen werden, die auch zu diesen Schmerzzust&auml;nden f&uuml;hren k&ouml;nnen. In der Anamnese wird unter anderem die Dauer der Beschwerden erfasst. F&uuml;r die Diagnose BPS muss sie mindestens sechs Wochen betragen. Des Weiteren m&uuml;ssen Harnwegsinfektionen (HWI) sicher ausgeschlossen werden. Dazu ist mindestens ein Combur-Teststreifen n&ouml;tig; besser ist es, eine Harnkultur anzulegen. Besonders bei Patienten, die unter rezidivierenden Harnwegsinfekten leiden, ist es ratsam, immer eine Harnkultur anfertigen zu lassen. Der Combur-Test dient zudem dazu, eine H&auml;maturie auszuschlie&szlig;en. Empfohlen wird dar&uuml;ber hinaus eine Restharnmessung, um eventuelle obstruktive Harnwegskrankheiten oder eine &Uuml;berlaufblase zu erkennen. Und schlie&szlig;lich m&uuml;ssen auch andere Schmerzursachen ausgeschlossen werden. Dabei hilft oft das F&uuml;hren eines Schmerztagebuchs. Ein Blasentagebuch kann bei der Diagnosestellung ebenfalls sinnvoll sein. <br />F&uuml;r die Diagnosestellung prim&auml;r nicht ben&ouml;tigt wird eine Zystoskopie. Eine Zystoskopie ist jedoch dann angezeigt, wenn prim&auml;re Therapien nicht ansprechen. Mittels Zystoskopie k&ouml;nnen beispielsweise intravesikale Ver&auml;nderungen, sogenannte Hunner-Ulzera, diagnostiziert werden, deren Koagulation oft zu einer Besserung der Symptomatik f&uuml;hren. Des Weiteren dient sie dem Ausschluss b&ouml;sartiger Ver&auml;nderungen, Ebenfalls prim&auml;r nicht notwendig ist die Urodynamik; der Kalium-Sensitivit&auml;tstest ist inzwischen obsolet.</p> <h2>Differenzialdiagnosen</h2> <p>Die wichtigste Differenzialdiagnose ist das Harnblasenkarzinom, vor allem, wenn eine Mikroh&auml;maturie vorliegt. Diese wird immerhin bei 41 % der Patienten mit BPS beschrieben. Betont werden muss, dass bei etwa 10 % aller Patienten mit einer Mikroh&auml;maturie unklarer Genese ein Blasenkarzinom vorliegt. Risikofaktoren sind insbesondere das Alter (&uuml;ber 40 Jahre) und Rauchen.<sup>3, 4</sup> Andere typische Differenzialdiagnosen sind zum Beispiel die &uuml;beraktive Blase (OAB), HWI und vaginale Infektionen, Endometriose, Urethraldivertikel sowie Blasensteine. So haben beispielsweise OAB und BPS die Drangsymptomatik gemein. Der Unterschied ist, dass das h&auml;ufige Absetzen von Urin bei der OAB der Inkontinenz vorbeugen soll, w&auml;hrend es beim BPS die Schmerzen reduzieren soll. <br />Typisch f&uuml;r Patienten mit BPS ist zudem, dass sie meist an weiteren Schmerzzust&auml;nden leiden. Dazu geh&ouml;ren unter anderem Vulvodynie, Reizdarmsyndrom, Fibromyalgie, chronische R&uuml;ckenschmerzen, bei denen zum Teil ebenfalls ein Problem mit der Schmerzverarbeitung besteht. Eine der Ursachen f&uuml;r das Auftreten mehrerer Beschwerden ist, dass das Nervengeflecht im kleinen Becken eng verkn&uuml;pft ist. Wenn Schmerzen in diesem Bereich lange genug bestehen, werden sie sich mit hoher Wahrscheinlichkeit nach einiger Zeit selbst erhalten. Das Hochregulieren der Schmerzverarbeitung ist dann das eigentliche Problem, die ausl&ouml;sende Ursache ist nicht mehr so wichtig.<sup>5</sup> Das hei&szlig;t, dass viele BPS-Patienten gleichzeitig mehrere Schmerzleiden haben. Dies f&uuml;hrt zu weiteren Folgekrankheiten wie sexuellen Dysfunktionen. Als Begleiterkrankungen werden oft Endometriose oder Dysmenorrh&ouml; festgestellt, auch Depressionen kommen h&auml;ufig vor. Generell leiden etwa 20 % der gyn&auml;kologischen Patientinnen an Depressionen, bei Frauen mit chronischen Schmerzzust&auml;nden sind es bis zu 50 % . Ein weiterer Aspekt, der mit sehr viel Fingerspitzengef&uuml;hl erfragt werden muss, ist sexueller Missbrauch, vor allem im Jugendalter. BPS-Patientinnen sind davon h&auml;ufiger betroffen als andere Frauen.</p> <h2>Viele Therapien &ndash; keine kausale Behandlung</h2> <p>Das gr&ouml;&szlig;te Problem ist das noch mangelnde Verst&auml;ndnis der &Auml;tiologie und der Pathogenese der Krankheit. Es ist zwar bekannt, dass BPS mit Ver&auml;nderungen in der GAG-Schicht einhergeht, man wei&szlig; aber nicht, warum. Infrage kommen k&ouml;nnten (virale) Infektionen, Autoimmun&shy;krankheiten oder die zentrale Sensitivierung.<sup>6, 7, 8</sup> Die Therapie ist daher ausschlie&szlig;lich symptomatisch ausgerichtet. Da die Beschwerden jedoch bei den einzelnen Patientinnen sehr stark variieren, bei manchen konstant, bei anderen in Sch&uuml;ben auftreten, muss die Therapie individuell angepasst werden. Dabei ist ein interdisziplin&auml;res Vorgehen sinnvoll, das auch die psychischen Belastungen der Patientinnen ber&uuml;cksichtigt. <br />In der Literatur werden zahlreiche Behandlungsoptionen beschrieben, aber die wenigsten basieren auf kontrollierten Studien. In einer &Uuml;bersichtsarbeit hei&szlig;t es, dass es f&uuml;r die interstitielle Zystitis 183 Therapien gibt.<sup>9</sup> Das zeigt, dass im Grunde noch keine gefunden wurde, die allen Betroffenen gleicherma&szlig;en helfen kann. Es ist empfehlenswert, einen stufenweisen Therapieplan aufzustellen. Dabei ist auch die Mithilfe der Patientin n&ouml;tig, denn in der ersten Linie stehen bestimmte Verhaltensma&szlig;nahmen. Die Betroffenen sollten ermutigt werden, sich und ihren K&ouml;rper genau zu beobachten. Es ist wichtig, dass sie herausfinden, bei welchen Gelegenheiten sich die Schmerzen verschlimmern, um diese dann m&ouml;glichst zu vermeiden. Infrage kommen zum Beispiel bestimmte Nahrungsmittel wie Zitrusfr&uuml;chte, Koffein oder Alkohol, manche k&ouml;rperliche Aktivit&auml;ten, Stress.<sup>1</sup> <br />Eine gro&szlig;e Rolle spielen Beckenbodentraining und Physiotherapie. Bei etwa 90 % der Patientinnen besteht gleichzeitig eine Levatormyalgie, wobei der Beckenboden extrem verkrampft ist, zum Teil sogar Kontrakturen vorliegen.<sup>10</sup> Es ist wichtig, diese Patientinnen an einen erfahrenen Physiotherapeuten zu verweisen, der nicht daran arbeitet, den Beckenboden zu st&auml;rken, denn das w&auml;re eher sch&auml;dlich. Die Behandlung sollte vielmehr darauf ausgerichtet sein den Beckenboden wieder zu entspannen und die Kontrakturen zu l&ouml;sen. Da viele BPS-Patientinnen auch stark unter psychischen Belastungen und Einschr&auml;nkungen im Alltag leiden, ist eine psychosoziale Unterst&uuml;tzung ebenfalls ratsam. Gute Arbeit leistet zum Beispiel die Selbsthilfegruppe ICA-Austria (www.ica-austria.at). Auch psychologische Betreuung ist hilfreich, etwa das Erlernen von Coping-Strategien, mit denen die Patientinnen in akuten Situationen besser mit dem Schmerz umgehen k&ouml;nnen. Selbstverst&auml;ndlich m&uuml;ssen auch begleitende Erkrankungen wie beispielsweise Reizdarm oder Vulvodynie entsprechend behandelt werden.<sup>1</sup> <br />Die orale Medikation mit Schmerzmitteln wird erst in der Zweitlinientherapie angewandt, zumal die Medikamente nur zeitlich begrenzt eingesetzt werden k&ouml;nnen. Gut wirksam &ndash; auch bei einer Vulvodynie &ndash; ist der Serotoninwiederaufnahmehemmer Amitriptylin. In h&ouml;heren Dosen (100&ndash;300mg) wird er als Antidepressivum angewendet. Bei BPS gilt eine geringere Zieldosis von 50 bis 100mg. Man beginnt die Gabe einschleichend bis zur gew&uuml;nschten Wirkung. Das Mittel wird vorzugsweise abends eingenommen, da es m&uuml;de macht.<sup>1</sup> <br />SP-54 (Sodium-Pentosan-Polysulfat) ist das einzige orale GAG.<sup>1</sup> Man kann es in der Apotheke herstellen lassen. Das Rezept dazu findet sich auf der Webseite der Selbsthilfegruppe ICA-Austria. Eine weitere Option sind Antihistaminika, die ein relativ geringes Nebenwirkungsspektrum haben. Eine aktuelle Studie hat auch die Anwendung von Sildenafil getestet, allerdings mit nur m&auml;&szlig;igen Ergebnissen.<sup>11</sup></p> <h2>Gut wirksam: die Blaseninstillation</h2> <p>Bei Patientinnen mit akuten Schmerzen, bei denen andere Therapien versagen, kann eine Blaseninstillation mit Lokalan&auml;s&shy;thetika und unter Umst&auml;nden unter Beimischung weiterer Substanzen wie Heparin und/oder Natriumbikarbonat den akuten Schmerz durchbrechen. Allerdings h&auml;lt der Effekt nicht lange an.<sup>12, 13</sup> L&auml;ngerfristige Erfolge erzielt man durch &uuml;ber mehrere Wochen wiederholte Blaseninstillationen mit GAG. Die in den meisten Studien verwendeten GAG sind: Heparin, Chondroitinsulfat (z.B. Gepan&reg; instill 0,2 % , Uracyst&reg; 2 % ), Hyalurons&auml;ure (z.B. Cystistat&reg;) und die Kombination aus Chondroitinsulfat und Hyalurons&auml;ure (Ialuril&reg;). Zu beachten ist, dass es sich bei den genannten Pr&auml;paraten nicht um Medikamente, sondern um Medizinprodukte handelt, deren Kosten auch von der Krankenkasse &uuml;bernommen werden k&ouml;nnen. Daneben gibt es Pentosan-Polysulfat (PPS), ein halbsynthetisches, heparinartiges GAG (Cyst-u-ron&reg;), das als Einziges auch als orales Pr&auml;parat verf&uuml;gbar ist. Eine andere M&ouml;glichkeit ist die Verwendung von Dimethylsulfoxid (DMSO), in den USA als Rimso-50&reg; auf dem Markt. Der Wirkmechanismus ist nicht v&ouml;llig gekl&auml;rt. Die Wirkung beruht m&ouml;glicherweise auf einer Desensibilisierung der sensiblen Blaseninnervation. DMSO wirkt zudem muskelrelaxierend und hemmt die Histaminaussch&uuml;ttung. Im Gegensatz zu den GAG hat DMSO aber eine deutlich h&ouml;here Nebenwirkungsrate und ist in der Anwendung oft mit starken Schmerzen verbunden, vor allem bei der ersten Applikation. <br />Generell muss jedoch gesagt werden, dass die Datenlage zur intravesikalen BPS-Therapie nicht sehr gut ist. In einem aktuellen systematischen Review<sup>13</sup> erf&uuml;llten von mehr als 340 Studien zum Thema, die zwischen 1996 und 2014 publiziert wurden, lediglich 19 die Analysekriterien. Davon waren f&uuml;nf (26 % ) kontrollierte Studien und von diesen nur zwei randomisiert. Insgesamt nahmen an den 19 ausgewerteten Studien 801 Patienten teil, davon 228 Probanden an den kontrollierten Studien. Die Datenauswertung ergab, dass die In&shy;stil&shy;lation von Hyalurons&auml;ure die Symptome effektiver linderte als Placebo. Ein direkter Vergleich der unterschiedlichen Substanzen fand nicht statt. Zu DMSO existiert nur eine placebo kontrollierte Studie.<sup>14</sup> Die Substanz verursacht deutlich mehr Nebenwirkungen als GAG. Vergleichende Studien mit GAG und DMSO gibt es nicht. <br />Als Alternative zur Blaseninstillation besteht die M&ouml;glichkeit der Durchf&uuml;hrung einer Zystoskopie einschlie&szlig;lich Hydrodistension und &ndash; sofern vorhanden &ndash; der Koagulation von Hunner-Ulzera, wobei es zu diesem Verfahren keine kontrollierte Studie gibt. Bei einer Hydrodistension wird die Blase mit einem Druck von 60 bis 80cm Wassers&auml;ule f&uuml;r maximal zehn Minuten gef&uuml;llt. Um Blasenrupturen zu vermeiden, sollte man sich unbedingt an diese Grenzen halten. Im Gegensatz zur Blaseninstillation mit GAG erfolgt dieser Eingriff jedoch in Vollnarkose. Ansprechraten werden in der Literatur mit 40&ndash;80 % angegeben.<sup>15, 16</sup> Ein m&ouml;glicher Vorteil gegen&uuml;ber der Blasenin&shy;stillation mit GAG ist, dass der Effekt einer einmaligen Behandlung bei einigen Patientinnen &uuml;ber Monate anh&auml;lt.</p> <h2>Botox &ndash; ein vielversprechender Ansatz</h2> <p>Ein neuerer Ansatz ist die Injektion von Onabotulinumtoxin A (Botox&reg;) in die Blasenmuskulatur.<sup>17, 18</sup> Im Update zur Leitlinie der American Urological Association<sup>1</sup> wird Onabotulinumtoxin A als Viertlinientherapie vorgeschlagen. Verabreicht werden 100 IU meist in Kombination mit einer Hydrodistension, um die Blase zus&auml;tzlich mechanisch zu erweitern. Laut einer k&uuml;rzlich publizierten Metaanalyse zeigt Botox in Kombination mit einer Hydrodistension im Vergleich zu anderen intravesikalen Therapien die h&ouml;chste Ansprechrate.<sup>13</sup> Neben der Schmerzreduktion steigert die Behandlung auch die Blasenkapazit&auml;t &ndash; ein Vorteil gegen&uuml;ber den GAG. Eine m&ouml;gliche unangenehme Nebenwirkung, die letztlich die Schmerzen wieder verst&auml;rken kann, ist eine Harnretention unter Onabotulinumtoxin A.</p></p> <p class="article-footer"> <a class="literatur" data-toggle="collapse" href="#collapseLiteratur" aria-expanded="false" aria-controls="collapseLiteratur" >Literatur</a> <div class="collapse" id="collapseLiteratur"> <p><strong>1</strong> Hanno PM et al: AUA guideline for the diagnosis and treatment of interstitial cystitis/bladder pain syndrome. J Urol 2011; 185: 2162-70 <strong>2</strong> Graham E, Chai TC: Dysfunction of bladder urothelium and bladder urothelial cells in interstitial cystitis. Curr Urol Rep 2006; 7: 440-6 <strong>3</strong> Teichman JM, Parsons CL: Contemporary clinical presentation of interstitial cystitis. Urology 2007; 69(4 Suppl): 41-7 <strong>4</strong> Gomes CM et al: Significance of hematuria in patients with interstitial cystitis: review of radiographic and endoscopic findings. Urology 2001; 57: 262-5 <strong>5</strong> Sadler KE, Kolber BJ: Urine trouble: alterations in brain function associated with bladder pain. J Urol 2016; 196: 24-32 <strong>6</strong> Hurst RE et al: A deficit of chondroitin sulfate proteoglycans on the bladder uroepithelium in interstitial cystitis. Urology 1996; 48: 817-21 <strong>7</strong> Hurst RE et al: Bladder defense molecules, urothelial differentiation, urinary biomarkers, and interstitial cystitis. Urology 2007; 69(4Suppl): 17-23 <strong>8</strong> Wesselmann U: Interstitial cystitis: a chronic visceral pain syndrome. Urology 2001; 57(6 Suppl 1): 32-9 <strong>9</strong> Rovner E et al: Treatments used in women with interstitial cystitis: the interstitial cystitis data base (ICDB) study experience. The Interstitial Cystitis Data Base Study Group. Urology 2000; 56: 940-5 <strong>10</strong> FitzGerald MP et al: Randomized multicenter clinical trial of myofascial physical therapy in women with interstitial cystitis/painful bladder syndrome and pelvic floor tenderness. J Urol 2012; 187: 2113-8 <strong>11</strong> Chen H et al: Efficacy of daily low-dose sildenafil for treating interstitial cystitis: results of a randomized, double-blind, placebo-controlled trial--treatment of interstitial cystitis/painful bladder syndrome with low-dose sildenafil. Urology 2014; 84: 51-6 <strong>12</strong> Barua JM et al: A systematic review and meta-analysis on the efficacy of intravesical therapy for bladder pain syndrome/interstitial cystitis. Int Urogynecol J 2016; 27: 1137-47 <strong>13</strong> Zhang W et al: Intravesical treatment for interstitial cystitis/painful bladder syndrome: a network meta-analysis. Int Urogynecol J 2016; Epub ahead of print (doi: 10.1007/s00192-016-3079-4) <strong>14</strong> Perez-Marrero R et al: A controlled study of dimethyl sulfoxide in interstitial cystitis. J Urol 1988; 140: 36-9 <strong>15</strong> Yamada T et al: Adjuvant hydrodistension under epidural anesthesia for interstitial cystitis. Int J Urol 2003; 10: 463-8 <strong>16</strong> Lloyd SN et al: Is there still a place for prolonged bladder distension? Br J Urol 1992; 70: 382-6 <strong>17</strong> Gottsch HP et al: A pilot study of botulinum toxin for interstitial cystitis/painful bladder syndrome. 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