<p class="article-intro">Für Patienten mit fortgeschrittenem hepatozellulärem Karzinom gibt es bislang keine wirksame Second-Line-Therapie. Dies könnte sich nun ändern: Die im Rahmen des ESMO 18<sup>th</sup> World Congress on Gastrointestinal Cancer in Barcelona präsentierten ersten Daten der Phase-III-Studie mit dem oralen Multikinaseinhibitor Regorafenib bei Patienten mit fortgeschrittenem hepatozellulärem Karzinom und Krankheitsprogression unter Sorafenib sind sehr vielversprechend und zeigen eine signifikante Verlängerung des Überlebens in der Verumgruppe.</p>
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<p class="article-content"><p>Für Patienten mit einem diagnostizierten hepatozellulären Karzinom (HCC) stehen je nach Tumorstadium im Wesentlichen drei Therapieoptionen zur Verfügung: eine chirurgische Behandlung, eine lokoregionäre Therapie oder eine systemische Behandlung. Die chirurgische Behandlung umfasst entweder eine Tumorresektion oder eine Lebertransplantation. Diese beiden kurativen Behandlungsansätze kommen infrage, wenn die Anzahl und Lokalisation der Tumorherde ein solches Vorgehen ermöglichen. Zu den lokoregionären Behandlungen zählen die Ablation, die Chemoembolisation, die Embolisation sowie die Bestrahlung. Die Ablation kann bei Tumoren unter 2cm kurativ erfolgen. Die Chemoembolisation – die der Embolisation übrigens nicht überlegen ist – ist die bei Patienten mit einem HCC am häufigsten angewendete Behandlung. Die Strahlentherapie kann intern oder extern erfolgen und bleibt hochselektionierten Patienten vorbehalten. Die systemische Behandlung wird nur bei Patienten angewendet, die von keiner der vorgenannten Behandlungen profitieren können. Seit 2007 steht Sorafenib zur Verfügung, das sich als wirksam in der systemischen First-Line-Therapie des HCC erwiesen hat. In zwei gross angelegten, randomisierten Zulassungsstudien zeigte sich unter Sorafenib eine signifikante Verlängerung des Überlebens. Allerdings wird Sorafenib nicht von allen Patienten toleriert, insbesondere aufgrund kutaner Nebenwirkungen. Hinzu kommt, dass die Patienten im Lauf der Zeit trotz Behandlung mit Sorafenib eine Tumorprogression erleiden. In gross angelegten klinischen Studien wurden bereits mehrere Wirkstoffe geprüft, darunter Everolimus und Brivanib, um nur zwei Beispiele zu nennen. Es hat sich jedoch kein Nutzen im Second-Line-Setting gezeigt. Auch die Studie mit Ramucirumab verlief im Wesentlichen negativ, wenngleich Patienten mit erhöhtem Alpha-Fetoprotein offenbar einen Überlebensvorteil haben.</p> <h2>Die RESORCE-Studie</h2> <p>Wie auch bei Sorafenib handelt es sich bei Regorafenib um einen Kinaseinhibitor, wenn auch mit einem etwas anderen Profil. In der RESORCE-Studie<sup>1</sup> wurden 573 mit Sorafenib vorbehandelte Patienten mit einem HCC randomisiert mit Regorafenib oder Placebo behandelt (im Verhältnis 2:1). Es handelte sich um eine globale Studie an 152 Prüfzentren in 21 Ländern, darunter auch die Schweiz. Die Ausgangsmerkmale der Patienten waren in beiden Behandlungsgruppen ähnlich (379 Patienten unter Regorafenib und 194 Patienten unter Placebo). 88 % der Patienten waren Männer, das mittlere Alter lag bei 64 bzw. 62 Jahren. Der Anteil an Patienten, die an asiatischen Prüfzentren aufgenommen wurden, betrug in beiden Gruppen jeweils etwas mehr als ein Drittel. Zu den häufigsten Ätiologien des HCC gehörten Alkohol, Hepatitis B, Hepatitis C und NASH, wobei Letztere in dieser Studie lediglich die vierthäufigste HCC-Ursache darstellte. Die meisten Patienten befanden sich im BCLC-Stadium C. Mehr als 97 % der Patienten waren der Klassifikation Child A zuzuordnen. Der Anteil an Patienten mit metastasierter Erkrankung, Gefässinvasion oder erhöhtem Alpha-Fetoprotein war in beiden Gruppen vergleichbar. Der primäre Endpunkt der Studie bestand im Überleben der Patienten. <br />Bei Patienten, die Regorafenib als Second-Line-Therapie erhalten hatten, zeigte sich ein signifikant längeres medianes Überleben als bei Patienten unter Placebo, nämlich 10,6 Monate gegenüber 7,8 Monaten. Ein signifikanter Unterschied zeigte sich auch im Hinblick auf das progressionsfreie Überleben (3,1 Monate unter Regorafenib versus 1,5 Monate unter Placebo) und die Zeit bis zur Progression (3,2 Monate unter Regorafenib versus 1,5 Monate unter Placebo). Bei zwei Dritteln der Patienten unter Regorafenib konnte eine radiologische Tumorkontrolle erreicht werden, sowohl gemäss mRECIST- als auch gemäss RECIST-Kriterien. Die Rate an radiologischen Remissionen fiel ebenfalls signifikant höher aus. Sie lag in der Verumgruppe doppelt so hoch wie in der Placebogruppe. Dabei gilt es zu beachten, dass die Behandlungsdauer in der Regorafenib-Gruppe 3,6 Monate betrug, im Vergleich zu 1,9 Monaten in der Placebogruppe. Die Hälfte der Patienten konnte eine Tagesdosis von 160mg Regorafenib beibehalten, bei der anderen Hälfte wurde die Dosis reduziert. Wie bei einer Studie dieser Art zu erwarten ist, traten bei den meisten Patienten Nebenwirkungen auf, sowohl in der Verum- als auch in der Placebogruppe. Kutane Nebenwirkungen, Fatigue, Hypertonie, Hypophosphatämie und Lipaseanstieg wurden jedoch häufiger in der Regorafenib-Gruppe beobachtet. In der Regorafenib-Gruppe brachen 25 % der Patienten die Behandlung ab, verglichen mit 19 % in der Placebogruppe.</p> <div id="fazit"> <h2>Schlussfolgerung</h2> <p>Diese Studie bildet die Grundlage für eine Second-Line-Therapie bei Patienten mit einem hepatozellulären Karzinom, die mit Sorafenib vorbehandelt wurden. Sie liefert solide Belege dafür, dass sich mit Regorafenib eine signifikante Verbesserung der drei Parameter Überleben, Zeit bis zur Progression und progressionsfreies Überleben erreichen lässt. Die mit Regorafenib therapierten Patienten zeigen zwar behandlungsbedingte Nebenwirkungen, doch diese sind, wie auch im Fall von Sorafenib, gut beherrschbar. Interessanterweise entsprechen die Überlebensraten im Second-Line-Setting jenen, die vor 9 Jahren im First-Line-Setting zu beobachten waren, als die Wirksamkeit von Sorafenib im Rahmen der SHARP-Studie<sup>2</sup> nachgewiesen wurde. Dies deutet darauf hin, dass Patienten unter einer sequenziellen Therapie mit Sorafenib und im Anschluss Regorafenib ein Gesamtüberleben in einer Grössenordnung von 18 Monaten erreichen könnten. Selbstverständlich muss diese Hypothese noch durch eine kombinierte Analyse bestätigt werden, die neben der Behandlung mit Regorafenib auch die First-Line-Therapie berücksichtigt. Während es bisher für Patienten, die mit Sorafenib behandelt wurden, keine weiteren Therapieoptionen mehr gab, sind wir durch diese Studie nun in der Lage, diesen Patienten in Zukunft eine wirksame Second-Line-Therapie anbieten zu können.</p> </div></p>
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<a class="literatur" data-toggle="collapse" href="#collapseLiteratur" aria-expanded="false" aria-controls="collapseLiteratur" >Literatur</a>
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<p><strong>1</strong> Jordi Bruix et al; RESORCE Investigators: Efficacy and safety of regorafenib versus placebo in patients with hepatocellular carcinoma (HCC) progressing on sorafenib: results of the international, randomized phase 3 RESORCE trial. ESMO 18th World Congress on Gastrointestinal Cancer, Barcelona, Spain. LBA-03 <strong>2</strong> Llovet JM et al; SHARP Investigators Study Group: Sorafenib in advanced hepatocellular carcinoma. N Engl J Med 2008; 359: 378-90</p>
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